恒瑞、百济同日获批，荣昌、天晴独辟新径，国产军团“围攻”DS-8201，胜算几何？
时间：2025-05-29 20:48
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当第一三共/AZ官宣DS-8201即将拿下HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，让全球HER2靶向药研发者头疼的问题变得更加严峻：你的数据够强吗？你的差异足够清晰吗？你能突破DS-8201设下的天花板吗？
然而，即使如此，恒瑞和百济神州，中国制药的新旧“一哥”，迎难而上，率先开启与DS-8201正面交锋，前者的首个ADC新药瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811），后者的首个HER2双抗泽尼达妥单抗（zanidatamab）同日获批，分别用于非小细胞肺癌和胆道癌。除此之外，在即将开幕的2025年ASCO上，也有多家中国药企官宣迎战，荣昌避开“正面战场”，瞄准HER2表达的膀胱癌；正大天晴则以双抗、双抗ADC等技术新路切入，挑战DS-8201尚未完全占领的癌种空白。这不是传统意义上的“追赶”，而是在资源紧绷、节点卡死的现实中，搏命开辟出的“新战线”。那么，在这场红海已至、封锁日深的HER2竞逐战中，谁能破局，谁能活下去，谁又能改变战局？随着第一三共/AZ即将携DS-8201的DESTINY-Breast09最新研究成果在几天后的ASCO上亮相，一个残酷的现实降落在全球HER2靶向乳腺癌药物的研发者头上：除非数据更优，否则即使走到了上市审评的临门一脚，也难逃监管部门以DS-8201为标杆的“灵魂拷问”。不能忽视的是，DS-8201正以前所未有的速度扩张版图。从打败T-DM1成为HER2靶向ADC“Best-in-class”，到开辟HER2低表达与超低表达乳腺癌治疗，再到如今逼近HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗。第一三共官网显示，DS-8201在乳腺癌领域尚有至少7项适应证在研。不仅数据的难以逾越，DS-8201更是构建了几近封锁的市场壁垒。在这种压力下，后来者几无正面突围的可能。但在DS8201的包围圈之外，通过精准布局与巧妙策略，一些企业已经开始寻找差异化破局的机会。今天上市的两款HER2新药——恒瑞首个ADC新药瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）和百济神州首个HER2双抗泽尼达妥单抗（zanidatamab）就是如此，避开乳腺癌拥挤“主赛道”，各自打入HER2靶向药的新战场。其中，前者获批用于HER2突变晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），后者用于HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌。先看恒瑞的ADC新药瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）。该管线早在2023年AACR上就凭借一项实体瘤早期临床数据，显示出较DS-8201更高的稳定性和更优的安全性而引发关注，这也是两者首次被对比。但由于研究阶段较早，当时并未获得广泛 “好评”。此次在HER2突变NSCLC适应证上获得附条件批准，是SHR-A1811首次在DS-8201已有布局的领域正面交锋。恒瑞显然有备而来，为SHR-A1811开展了接近20项适应证的临床研发，其中还获得了多个突破性疗法认定。本次以非小细胞肺癌适应证取得附条件批准无疑是恒瑞的巧妙设计。一方面，全球范围内获批这一适应证的HER2 ADC目前仅有DS-8201，恒瑞此时入局，等于在未饱和市场率先落子，占据主动位。而在即将到来的今年年底医保谈判中，SHR-A1811或将与DS-8201正面同台，背后是恒瑞多年来在肺癌领域积累的商业化体系与准入谈判经验，这场竞争注定激烈。相比之下，乳腺癌赛道早已“红海”泛滥。除了DS-8201，罗氏T-DM1、科伦博泰A166等也在蚕食市场份额，恒瑞想从正面进入几无胜算。此时以附条件批准NSCLC切入，在排位上抢占先机、在市场空间上另辟蹊径，更易取得竞争优势。例如荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48），其获批就打出了差异化胃癌适应证。在即将到来的2025 ASCO上，荣昌即将携维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗HER2表达的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）Ⅱ期临床研究亮相。值得一提的是，这是全球范围内首个公布结果的ADC联合免疫在MIBC新辅助治疗领域的前瞻性临床研究。在DS-8201构建起技术、适应证、审批节奏的包围圈之际，留给后来者的空间极其有限。而恒瑞、荣昌等企业的路径，也许正代表了中国药企在国际ADC战局中寻找“缝隙突围”的现实路径。在HER2乳腺癌被DS-8201率先封锁、其他主流适应证愈发拥挤之际，中国本土药企正在通过“技术路线多元化 适应证差异化”的双重策略，寻找突围新通道。HER2双抗、双抗ADC等新路径，正成为新战场。本次获批的百济神州首款HER2双抗泽尼达妥单抗（zanidatamab），标志着其正式进入HER2靶向治疗领域。同时，正大天晴、石药/康宁杰瑞等也正通过双抗、双抗ADC等多种技术路线，在DS-8201的护城河之外，探索差异化新赛道。在百济神州的HER2双抗泽尼达妥单抗登场前，全球尚无ADC或双抗疗法用于HER2阳性胆道癌，长期以来，该类患者只能依赖化疗联合PD-1等传统方案，治疗效果有限，客观缓解率（ORR）和整体生存期（OS）迟迟难以改善。因此2024年由百济神州合作方Jazz Pharmaceuticals/Zymeworks 合作开发的泽尼达妥单抗在FDA获批，以及百济神州推动该产品登陆国内市场时，其实代表着这一癌种治疗格局的革新。根据百济神州在2023年ASCO大会公布了IIb期研究结果，客观缓解率（cORR）和中位OS展现显著优势。值得注意的是，HER2阳性胆道癌也是DS-8201未来的重要布局方向之一，但在研发节奏上，泽尼达妥单抗已抢占先机。除胆道癌外，泽尼达妥单抗还布局了一线胆道癌、二线及以上乳腺癌以及一线胃食管腺癌等多个高发癌种的适应证，全面扩张其治疗边界。在即将到来的ASCO上，HER2双抗ADC也是正大天晴的首发成果之一。根据目前公布的摘要来看，正大天晴TQB2102将有两项数据成果展示。据悉，正大天晴TQB2102的研发就瞄准DS-8201“ILD发生率高达10%以上”的核心短板，旨在通过双表位靶向、可裂解连接子、适宜DAR调控等结构创新，保持有效性的同时，优化ADC药物的安全性。目前，正大天晴已启动TQB2102与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌中的头对头临床试验，并于去年启动了TQB2102在HER2低表达复发/转移性乳腺癌的III期研究。根据其2024年财报，TQB2102预计将在2027年实现上市。而除了百济神州、正大天晴，恒瑞还在开发“升级版”的HER2 ADC SHR-4602，与DS-8201和SHR-A1811不同的是，SHR-4602使用稳定的酶可切割接头技术，通过利用帕妥珠单抗和ER300（艾日布林衍生物）的氨基酸序列偶联HER2 ADC，瞄准HER2 ADC引起的耐药治疗。另一方面，石药集团与康宁杰瑞合作开发的HER2双抗KN-026，则布局了HER2阳性胃癌的二线及后线治疗。KN-026有望解决曲妥珠单抗耐药问题，在DS-8201持续推进一线治疗的背景下，为二线及后线患者提供替代选择，形成差异化补位。可以肯定的是，在DS-8201高筑乳腺癌“护城河”，主流适应证趋于饱和的当下，本土药企不再一味模仿或尾随，而是以双抗、双抗ADC等多元技术路线，主动开辟“冷门”癌种与未满足临床需求的新路径。面对竞争日益白热化的HER2靶向格局，如何在战术上错位、战略上聚焦，将决定下一阶段国产创新药的突围成败。
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