在新药研发道路上,有时候决定成败的往往不是宏大的叙事,而是一次关键化学中间体的高效合成。这类中间体如同精密的齿轮,其结构的细微偏差,都可能导致后续进程的停滞。在药明康德的众多客户里,许多重要合作常常始于一个看似微小却至关重要的化学工艺节点。
故事要从一个棘手的分子骨架说起。
某公司在推进一个极具潜力的分子项目时,被一个关键的“路障”卡住了。项目急需构建一个复杂而精确的三维分子骨架。这个骨架,是整个药物分子的“心脏”,它的形状、空间结构都必须分毫不差。因此,只有成功构建出正确立体构型的核心骨架,才能构建出具有生物活性的复杂分子,进而有望推进临床,拯救生命。
然而,摆在他们面前的,是行业内传统分批工艺的“瓶颈”。
传统分批工艺生产模式是将所有原料按顺序投入反应容器中,在设定好的温度、压力下搅拌、反应。待反应结束,再进行分离提纯,得到产物。在这个项目中,如果采用传统合成路线,需经过5步反应,效率较低。而且,最终得到的产物里,只有一半是符合要求的立体构型,整体收率也不高。
更为棘手的是,传统分批工艺从实验室的克级探索放大到千克级生产时,横亘着一条难以逾越的“鸿沟”。这不是简单地把原料配方乘以1000就能解决的。规模放大后,反应体系的物理环境会发生变化,许多在烧瓶中运行良好的反应,一旦进入大釜,就可能面临效率下降、甚至失败风险。要解决这些挑战,就需要耗费更多时间和资源来重新摸索工艺条件。
面对难题,该公司第一时间联系上药明康德研发化学服务部(Research Chemistry Services,RCS)。这种信任并非凭空而来。它是十多年间,在多个合作项目里,由药明康德一次次专业、高效的服务交付,一点一滴积累起来的。
接到任务后,药明康德RCS团队迅速组建了由多个研发和生产基地专家构成的项目团队,一场与时间赛跑的技术攻坚就此拉开序幕。
如何破解分批工艺收率低、顺反选择性差,以及难以放大的“死结”?团队的目光投向了光化学工艺技术。

所谓光化学工艺,是利用特定波长的光能作为“精确的刻刀”,代替传统的热能或化学试剂,来精准切断或重组化学键,从而高效构建目标分子。这听起来似乎有些深奥,但光化学离我们的生活并不遥远,就像晾在阳台的彩色衣物,时间久了会慢慢褪色,其实是染料分子在太阳光的照射下发生了光化学反应;或是老式胶片相机按下快门的瞬间,胶片上的感光材料会因吸收光线而发生化学变化,最终定格下影像,也是光化学的典型应用。然而,当光化学技术应用于工业场景时,对设备、对人员的专业素养要求极高,它需要光能均匀、稳定地穿透反应体系,这在传统的反应釜中几乎无法实现。
为此,项目团队引入了一套高效的技术“组合拳”。
首先登场的是高通量实验(HTE),如果说分批工艺是在黑暗中一把把地尝试“钥匙”,那HTE就像同时启动了上百个微型“智能钥匙”,它能在极短时间内并行测试数百种反应条件——换一种光波长、试一种新催化剂、调一下浓度——过去需要几周甚至几个月的摸索,现在可将项目初期的摸索时间压缩到以天计,从而迅速锁定关键“配方”。
但仅找到“配方”还不够,关键是如何让它稳定、高效地运转起来,并适用于规模放大。于是,流动化学技术便登场亮相。
想象一下,不再让原料闷在反应容器里“不均匀光照”,而是将它们像输液一样,通过细细的管道持续泵入一个盘成线圈的透明“光隧道”。反应物一边匀速流动,一边接受管道外壁均匀的光照,真正实现了“边走边反应”。
在这条精心设计的“光隧道”上,光照条件均匀稳定,反应路径精准可控。原本需要5步、多批次投放、多次分离、转移的复杂过程,如今像一条流水线,仅需1步连贯完成。
结果是令人惊喜的——产物收率良好,顺式选择性极高。更难得的是,项目团队仅用了9个小时,就完成了100克以上规模的精准制备,这意味着该工艺路线已成功跨越实验室研究阶段,具备了直接为后续毒理研究、临床试验提供足量药物的能力,也为未来更大规模化生产奠定了坚实的技术基础。这种效率与质量的双重提升,使得原本预估需要4个多月的项目工期,被大幅缩短至仅10周。
当项目团队将高质量的产物交付到客户手中时,客户的项目负责人难掩兴奋,高度赞赏道:“你们对光化学工艺的掌握和应用令人印象深刻,新的技术为我们打开了路线优化的大门,不仅提高了产量,也让规模放大成为可能。”
如今,这家客户仍有多个后续项目与药明康德持续合作。

图片来源:123RF
这不仅是药明康德光化学平台一次高质量的服务交付,更是公司“让天下没有难做的药,难治的病”这一愿景在微观层面的生动注脚。这一成功的赋能案例,不仅彰显了药明康德在光化学领域的技术深度,更是公司全面化学能力的坚实印证,是公司CRDMO全球赋能平台在创新浪潮中的一个典型缩影。
回首二十余载,药明康德构建的一体化、端到端CRDMO赋能平台,早已超越了单纯的技术叠加。公司将光化学、电化学、流动化学、酶催化等一系列创新技术融会贯通,以更好地赋能全球合作伙伴。因为,每一次分子的合成,背后都是满怀期待的科学家和客户,以及等待救治的患者。正是这份敬畏与担当,驱动公司支持全球数千家合作伙伴破解研发挑战,加速新药从分子走向临床的过程,让创新疗法突破瓶颈,推动更多新药、好药早日问世。


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