今年的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，一个行业趋势被反复提及：那就是以PD-1 为代表的“魔法子弹”（Magic Bullet）泛癌时代正在落幕。生物制药行业不再盲目寻找下一个适用于全癌种的“万能神药”，而是转向借助生物标志物，针对日益细分的患者亚群，匹配高度精准的药物组合。

这一全球肿瘤研发的趋势，与德昇济医药（D3 Bio）自创立起便笃定的战略方向不谋而合。

对德昇济医药创始人、董事长兼CEO陈之键博士而言，“聚焦精准治疗”这一公司最核心的研发理念，在创业之初便已确立，甚至早于具体研发靶点和适应症的确定。而攻克肿瘤绝对离不开合理的联合疗法，更是陈之键早年从事化疗药物研发时便已深刻明白的道理。

如今，公司成立近6年，已有 5 款自主研发的管线进入临床。其中，核心管线KRAS G12C 抑制剂Elisrasib(D3S-001)即将进入关键性III期临床试验。基于公司在 KRAS 领域的深厚认知积累与临床验证，其全面深耕 KRAS，打造世界级产品线的战略，在这两年日益清晰。实现这一战略的路径，正是以特异性小分子药物(如Elisrasib)为治疗骨架，围绕其开展多种联合用药探索，比如与ERK、双抗、IO、ADC等联用。

近年来，KRAS 赛道的项目数量和研发进展正如陈之键的预期，泛KRAS概念的高热度与资本追捧，让Revolution Medicines借此达到近400亿美元市值，对此，陈之键却始终保持着冷静与清醒。他强调，肿瘤靶向治疗有着不可动摇的底层逻辑——只有针对突变靶点做到精准且持续的抑制，才能真正实现最小的毒性与最大的疗效。目前整个KRAS赛道，小分子是一条最重要、最可靠的通路；而小分子靶向药领域，特异性药物永远是首选。

回顾核心管线Elisrasib 的研发历程，这款经过特殊设计的药物，不仅体现了德昇济筛选出重塑临床标准的“极致分子”的高要求，其研发过程更是公司“D3理念”

聚焦小分子精准治疗和联合疗法，得益于陈之键过去在礼来、葛兰素史克、阿斯利康等跨国药企中，横跨化疗、靶向药到免疫治疗领域的科学传承，以及由此积淀的全局视野。在和医药魔方的对话中，一些关于立项和临床开发的理念被反复提及。而且，这家Biotech公司对自身战略方向尤为笃定，并有着清晰的如何制胜的路径，这也体现了陈之键的决策风格：把问题想透彻，一旦做了决定，便坚定不移地沿着既定方向前进。

以下是医药魔方“决策者DeepTALK”和陈之键博士的对话，经过编辑

医药魔方：德昇济的首发管线为什么选择了KRAS G12C抑制剂这个领域？

陈之键：当学术界发现KRAS 的 Switch-II 结合口袋，让它变成一个可成药的靶点时，产业界就开始涌入。但在安进（Sotorasib）和Mirati（ Adagrasib ）研发出第一代药物之前，大家对这个靶点的生物学机制（Biology）了解并不深。

虽然一代产品取得了一些突破，但作为针对肿瘤驱动突变（driver mutation）的小分子药物，业界很多人跳过了一个核心问题：第一代分子是不是就是最好的分子？当时安进的产品进入早期临床开发阶段，国内很多公司采取“快速跟随”策略，结果安进的问题也就成了他们的问题。

随着认知不断加深，我们开始思考第一代产品在靶点占有率方面存在哪些不足，并连续提出三个关键问题：第一，这是KRAS 本身固有的生物学限制吗？如果是，那无解；第二，是否因为大家尚未完全理解其生物学机制，某些特性没被充分利用？第三，现有分子设计本身是否存在缺陷？

我们深入考量了第一代KRAS G12C抑制剂的潜在局限性以及差异化的可能性后，认为我们可以做出一个更好的分子，并以此为突破口，重新建立筛选标准，去筛选我们的化合物。

医药魔方：最终是怎么筛选出 Elisrasib这个分子的？

陈之键：KRAS G12C有一个特殊的机制，就是在GDP（失活/OFF）和 GTP（激活/ON）间的核苷酸循环保持了接近野生型的状态。要想在GTP上做竞争性抑制，目前还没人能真正做到，因为要跟体内大量的GTP竞争，难度极高。所以针对GDP状态下的SWITCH II口袋是一个最好的选择。但是KRAS G12C的GDP/GTP间的核苷酸循环速率快，半衰期大概只有9分钟左右。这就意味着，药物必须在这个窗口期内，以极快的速度彻底锁定它。

我们发现，第一代药物的结合速度慢，半衰期需要30-40分钟，并且所需浓度也非常高，这在临床的实际血药浓度下很难达到。导致第一代的KRAS G12C 抑制剂不能很有效的把所有的靶点锁住。因此我们设计Elisrasib时，核心就是要克服这两点。最终我们选定了一个能快速且完全锁定GDP结合的失活(OFF）状态的分子（以5.8分钟半衰期的速度，及只需1nM浓度就能完全锁定），这使其在临床上携带KRAS G12C突变的肿瘤中取得了惊艳的疗效，以一线NSCLC为例，Elisrasib单药ORR达到了78.0%，单药中位PFS达12.4个月，并对脑转移有效。

在G12C 项目上，我们凭借高效的分子设计，合成了较少的化合物就找到了最优分子；而在难度更高的 G12D（D3S-003）项目上，我们利用 AI 结合分子动力学计算，筛选了 上千个分子才最终确定临床候选化合物。这体现了我们最核心的追求：精心打造具有全球竞争力的分子，而不仅仅是追求速度。

医药魔方：什么时候意识到，你们真的能做出一个BIC好药？

陈之键：筛选出化合物后，我们会在临床前对其进行极其严格的、全面的分子特征分析（Profile），评估其能否达到预期的差异化优势。我们发表在《Cancer Discovery》上的文章显示，我们分子特征数据（profile data） 比Sotorasib以及Adagrasib 展示出多维度的显著提升。当时，没有任何一家公司发表过这样的数据。扎实的基础工作非常重要。在完成毒理研究，进入临床时，我们会把这些差异化特征直接体现在临床方案里。这样，化合物的优势可以在临床试验中得到验证。这形成了一个从临床洞察到设计差异化分子再回到临床验证的完美闭环。

2022 年底的时候，我就已经确信这个药能做成了。因为这是一个生物标志物驱动的机制，我们看到了非常清晰的差异化数据模型，再加上第一批人体早期临床数据，显示它不仅选择性极好，而且在肺癌、结直肠癌、及胰腺癌中均有很好的药效，克服了第一代药物靶点抑制不完全的问题。凭我多年的新药研发经验，当时就确信这个药的成药性非常高。

医药魔方：第一代KRAS抑制剂显然在商业化上没有达到预期，为什么？第二代可以吗？

陈之键：如果没有真正“极致”的分子，商业化上一定会遇到瓶颈。参考第一代 EGFR 抑制剂，阿斯利康和罗氏两款药物的合并销售峰值在20亿美元左右。它有很多突破但也有明显不足，比如对T790M 耐药突变无效。第二代药物阿法替尼虽改成了共价结合，但缺陷是对野生型 EGFR 活性太强，疗效增加的同时，皮疹、腹泻等毒性也大幅增加，且依然没解决 T790M耐药的问题。

直到第三代药物奥希替尼出来，因为有了核心差异化，它的适应症拓展和商业表现极其惊人，目前正接近75亿美元的销售峰值。所以我们坚信，第一代KRAS 抑制剂目前在商业表现上的平庸局面，势必会在我们这种极致的新一代分子上得到根本性的逆转。

医药魔方：这几年行业竞争态势也发生了变化，比如G12D 抑制剂，有很多新的进展。面对竞争，内部在立项或临床方案上有没有做相应调整？

陈之键：我们在KRAS 领域是前瞻性布局。Elisrasib立项很早，对KRAS 下游节点 ERK 的布局也比较早。这些科学理念在临床前已被证实，目前临床试验已全面开展。

关于极难成药的G12D 突变，我们确实花了很大精力。我们在前端研发上坚持打磨，力求把G12D 分子也做到极致，实现完全的靶点抑制。进度靠前的其他公司做的几个分子都不太理想，比如当时Mirati 做了一个 G12D 抑制剂 MRTX1133，大家很快跟风去仿，结果并不好。最终还是要靠真正的自主设计。一个小分子要将选择性、生物利用度和活性完美结合，难度极高，基于对 KRAS G12C 的深刻理解与既往经验，结合 AI 辅助计算，以及坚持不懈的努力，我们最终成功筛选出了G12D 抑制剂 D3S-003。选到分子之后，我们仅用了不到一年的时间就拿到了美国FDA的IND许可。

D3S-003 目前处于临床I期，我们相信很快能赶上进度。目前，全球真正能做出优质 G12D 分子的公司不过四五家。在 AI 时代，信息流通极快，好靶点大家都会做，现阶段谁领先还不是很明显。但这绝不是百米冲刺，而是一场马拉松，最终拼的一定是谁的活性更高、同时成药性更好、安全性更优。

世界级的KRAS 产品线

医药魔方：关于核心管线Elisrasib，在您2020年刚创业的时候，就已经规划好这个方向了吗？

陈之键：当时还没定下具体的靶点，但我们确立了核心研发理念：专注于小分子的精准治疗，因为其带来的临床获益远超其他疗法；精准治疗往往是用于特定的生物标志物明确的患者群体，针对这类人群的临床以及商业转化价值极高。

在大方向确定后，我们瞄准了大癌种，而KRAS 正是极其重要的新兴靶点。因为KRAS 突变是最常见的肿瘤驱动基因，并且它在大瘤种中的突变率很高。全球发病率最高的六大肿瘤中，有三个核心肿瘤是由KRAS 突变驱动的：非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。想把这个领域做透，就必须全覆盖——肺癌拿下 G12C 突变，消化系统的肠癌和胰腺癌拿下 G12D，未来还要布局 G12V。

我们的核心目标，是打造世界级的KRAS 产品线，能否成功的关键在于我们能在多大程度上覆盖这几个重要突变。如果能够覆盖20% 的肺癌患者、30% 的结直肠癌患者和 90% 的胰腺癌患者，基本盘就极其庞大了。若能将这三大致死率极高的肿瘤转变为慢性疾病，将是对全人类极其伟大的贡献。

医药魔方：但精准靶向并不容易。现在KRAS领域涌现出了蛋白降解剂（分子胶/PROTAC）和泛 KRAS（Pan-KRAS）抑制剂等新Modality，小分子的核心优势在哪？

陈之键：首先，我们之所以坚持做等位基因特异性抑制剂（Allele-specific inhibitor），是因为 KRAS是重要的肿瘤驱动基因，且KRAS突变主要存在于肿瘤细胞中。针对特定突变（如G12C/G12D）研发极高标准的特异性抑制剂，把靶点结合度做到100%，是目前最安全、最优的方案。

蛋白降解剂理念虽好，但目前面临两大瓶颈：一是分子量大，导致体内递送和成药性极难；二是药代动力学（PK）表现不佳。比如安斯泰来的G12D 降解剂，单药效力依然不够，与特异性小分子抑制剂差距明显，最终被迫要与化疗联合。不管理念多新颖，最终还是要看临床疗效。

再看泛KRAS 抑制剂，业界同行急促地转向泛靶点，很大程度上是因为G12D 的特异性小分子太难做，只能退而求其次，牺牲了选择性。比如 Revolution Medicines 的泛 RAS 产品，会同时抑制 KRAS、HRAS 和 NRAS。但这些正常的家族蛋白对维持人体功能至关重要，靶点选择性的缺失必然导致其临床剂量受限于毒性，根本无法实现对肿瘤突变靶点的完全抑制。此外，患者极少同时携带两种 KRAS 突变，使用泛抑制剂反而会增加未来的耐药风险和复杂的代偿机制。

所以针对驱动癌基因，以特异性抑制为代表的小分子靶向药，是反复经过临床验证的最佳选择。

医药魔方：除了小分子精准靶向KRAS，为什么你们还布局了大分子以及一个 ERK 抑制剂（D3S-002）？

陈之键：要成就世界级的KRAS 管线，光靠单一药物是不够的，必须要合理的联合用药。所以我们很早就布局了联合用药的大小分子管线。

当然，小分子的联合治疗非常重要，基于我们过去在BRAF 和 MEK 靶点上丰富的研发经验，在同一信号通路中进行“垂直抑制”（Vertical inhibition）会带来更好的疗效。在整个通路里，KRAS 在上游，ERK 在最下游。当持续抑制 KRAS 时，下游 ERK 的信号会被放大，产生反馈激活或信号漏出，进而导致耐药；我们也观察到长期抑制KRAS后 ERK 会被上调。如果能加上 ERK 抑制剂，不仅疗效更好，还能有效攻克那些通过 ERK 节点进行旁路代偿的耐药患者。

我们的理念是：在这条通路上，既要有一个极强的主攻药（KRAS抑制剂），也要有辅助药（ERK抑制剂）。基于这个理念，我们设计了 D3S-002 这个分子。但生物学机制决定了 ERK 极难开发——它在正常组织中广泛表达，其信号通路对维持正常细胞增殖至关重要。如果完全阻断整个信号通路，过度抑制则会产生严重的靶向毒性，甚至会导致动物模型死亡；所以，如果没有极强的上游突变靶点抑制剂，单单研发ERK 是不可能成功的。

怎么做好联用？核心在于对药理学和靶点生物学必须有极深的理解。当有了强效的KRAS 抑制剂做主力后，对下游 ERK 只需要进行短暂的、间断性的靶点抑制。所以我们为D3S-002 赋予了“脉冲式抑制”的特性。这就像做一道“土豆烧牛肉”：牛肉（KRAS主药）是主菜，土豆（ERK辅药）不能放太多，放多了会喧宾夺主，还会影响这道菜的味道；但如果不放，这道菜就不完美。

这是一个精心设计的科学过程，这个底层认知也直接决定了后续的临床策略。我们已在全球多地开展临床，首要任务就是验证两个关键问题：一是能否解决毒性问题，二是在对G12C 抑制剂耐药的患者中疗效如何。

医药魔方：在KRAS领域新技术层出不穷的竞争态势下，内部在研发决策上有没有动摇过？

陈之键：小分子确实难做，当年安进的第一代分子出来后，很多公司快速跟随，结果把安进未解决的临床缺陷直接变成了自己的问题。我们评估过所有同类分子，其实很多KRAS G12C 分子做得并不理想。我认为目前来看，Elisrasib是最有潜力及前景的。还有一些公司因为竞争太激烈，开始换赛道做泛KRAS、做降解剂，什么都想尝试。当然，这些尝试是好的，但是任何新药研发背后都必须有真正的科学理念和临床数据做支撑。

一个底层逻辑是：必须把导致突变的靶点极其精准地彻底地抑制住。不能精准抑制，疗效就不好，毒性也会增大。所以我们始终坚信，精准治疗必须精准。我们底层策略一直都是“等位基因特异性抑制   合理联合用药”。我认为，想寻找“万能药”是不现实的，我们要关注肺癌，也要关注结直肠癌和胰腺癌。而不是拿一个泛抑制剂去应对所有突变，这行不通。

医药魔方：德昇济医药的英文名“D3 Bio”体现了怎样的研发理念？为什么要把这种理念刻在公司名字里？

陈之键： 把理念刻在名字里，是为了让我们不忘初心，时刻恪守我们的行事准则。为什么要做新药？我们的底层逻辑是：必须先从临床开发（Development）的洞察出发，去审视目前的SoC（临床标准疗法），找准它的差距与不足。然后，将这些临床认知转化为早期发现（Discovery）的核心标准，以此来指导靶点和化合物的筛选。

当你获得临床前化合物后，必须对其进行极其完整的分子特征分析（Profile），明确它的差异化优势究竟在哪里。最后，再把这些核心差异化设计直接转换到临床试验方案中去验证，看它在患者身上到底能产生什么实际效果。

所以这是一个反复验证的循环，也就是“开发-发现-开发（Development-Discovery-Development，即D3）”。我们绝不只是空谈“未满足的临床需求”，而是具体分析当前治疗到底有哪些地方可以被改进。我们的终点不是单纯做出一个药，而是打造一个新的SoC。

医药魔方：很多国内公司也会喊“在临床上寻找差异化优势”，但为什么最后做出来的，往往还是 Me-too 药物？

陈之键：寻找差异化优势不能只是一句口头禅，要有实际行动。前面我也提到过多次，很多公司立项的依据，仅仅是因为看到跨国大药企在某个靶点取得了一点初步成功，这样的策略往往就是快速跟随。但接下来的研究往往不会做得很深，因为大家普遍认为大药企有钱、有声誉，跟着肯定不会错。但如果跨国药企的分子踩了“雷”，跟随者往往就会跟着一起踩“雷”。

医药魔方：关于做决策的时机，您2020年创业时资本市场火热，但后来又经历了资本寒冬。您是如何评估外部环境并做战略决策的？

陈之键：市场环境永远是无法预测的，时机固然有运气成分，但绝不是决定性因素。如果你总想靠猜时机、追风口来做决策，那会是非常痛苦的。

当然，做创新药需要资金。当年得益于个人和团队的信誉，我们募资比较顺利，也刻意多融了一些资金给公司留足缓冲，以免在研发时为资金而困扰。有了充足的资金，核心战略就是选对方向并坚定推进，凭借团队执行力，去交付有意义的可靠数据。也正因此，我们每一步都能走得比较成功。

归根结底，做药只能靠研发说话。我们在评估所有项目时，一定会考量三个维度：

第一，这是否是一个真实的生物学靶点和真实的疾病需求？

第二，有没有一个合理的制胜（Win）机会？

第三，投资回报率是否成正比？也就是从投入产出看，这到底是不是一件在商业上值得去做的事？

我相信，这些也是当下中国创新药企面临的最核心的决策命题：首先，是不是在解决真正的临床问题？你做出的新药是不是疗效更好，能不能改变现有的标准疗法？在做决定前要一定要三思。其次，必须要有一个清晰的战略路径，明确制胜的机会是怎样的？在科学和运营上是不是有一条走得通的路径？在这个行业里，天天喊着要拿世界第一可能不太切实际，但至少要有一个合理的成功概率，研发出一个有很大机会能获批上市的好药。

所有的决策都要围着这个最终目标展开。如果在做决策时，仅仅是围绕着下一个里程碑去做规划，就会忽视项目将来真正的成功和价值。

医药魔方：我们想了解一下您的个人决策风格。在做关键的研发决策时，您有着怎样的价值导向？

陈之键：创新必然伴随未知，我们要结合过往的认知与经验去建立机制，把不确定性降到最低。降低不确定性不等于不承担风险，而是我们绝对不盲目地冒险。在Biotech，我们的优势在于快速有效的决策和高效高速的执行，并且在需要调整的时候能即时有效地做出调整，这种反应速度远远快于大公司。我们有非常清晰的前瞻性策略和战术，讲究管线管理。清楚什么时候会遇到什么风险，从而提前去预判并化解。

但同时，“欲速则不达”，该快的时候要快，该慢的时候必须慢。比如早期临床第一个剂量的安全性摸索极其重要，如果问题没解决，没准备好就盲目加速，后面总会变成大问题，必然要走回头路。

我的风格是：把问题想透彻。这需要充分的准备和广泛的讨论，以及反复叩问前面提到的三个维度。一旦把问题想透彻、做了决定，就坚定不移地向着这个方向前进