2026年7月31日，诺和诺德披露了 ziltivekimab 的 ZEUS 三期心血管结局试验头条结果。研究在动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾病和炎症并存的人群中展开，按月皮下注射 ziltivekimab 或给予安慰剂。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的三点 MACE；结果读出风险比为 0.99，95% 置信区间为 0.88 至 1.11。游离 IL-6 与 hsCRP 出现了预期方向的下降，主要终点没有显示治疗组优势，严重感染比例较高[1]。
这组数据值得耐心读。ZEUS 的注册信息显示，研究为随机、四盲、安慰剂对照的 III 期试验，实际入组 6,385 人。入组者需要同时满足 ASCVD、慢性肾病以及 hsCRP 不低于 2 mg/L 等条件，计划随访时间最长可达 48 个月。这样的设计把讨论放在一个相当具体的临床场景中：基础风险高、共病负担重、标准治疗已经存在，研究问题是长期 IL-6 配体中和能否进一步降低MACE事件[2]。这个设计很朴素，却常在热闹的讨论中被压缩成一句“指标很好看、收益却不好”。真的是这样吗？背后有哪些原因？又带给了我们哪些启示？我们尝试在数据方向上进行一定程度的探索，把被压缩的问题部分再重新展开探讨。
从 ZEUS 开始：要争药物药效学信号已经足够清楚了吗
RESCUE 的药效学读数与 ZEUS 的结局问题
从RESCUE 发表数据对应的hsCRP 降幅是 7.5 mg 约 77%、15 mg 约 88%、30 mg 约 92%[3]。IL-6 参与肝脏急性期反应，CRP 的生成与这一通路密切相关。ziltivekimab 直接靶向 IL-6 配体，随后观察到 hsCRP 下降，符合预期的作用路径。这个观察具有明确价值：它说明给药后的生物学反应真实发生，RESCUE 还给出多项急性期蛋白共同下降的结果，进一步支持通路被压低[3]。
类似的案例还有哪些，探索性检索带来了什么
为了探究 ZEUS 是否只是一个孤立结果，笔者通过医药魔方全球新药数据库进行了两轮检索。第一轮以“心血管风险”为疾病入口，筛选正在研发中的后期管线，观察仍在被不同机制押注的干预方向。第二轮转向已披露的阴性或不佳临床结果，提取药品、靶点、适应症、试验阶段、样本量、主要结果、NCT 编号和原始文献或披露链接[6]。当研究者把这些记录并列时，才有机会分辨三种不同情况：药物压低了某个指标，结局没有随之改变；药物在一个疾病情境中可见效应，在另一情境中未能复现。
在这些阴性记录中，佩玛贝特（PPARα激动剂、降脂药物，Kowa），所开展的PROMINENT 是一项特别适合与 ZEUS 放在一起讨论的试验。该研究纳入 10,497 名 2 型糖尿病、轻中度高甘油三酯血症患者，比较选择性 PPARα 调节剂 pemafibrate 与安慰剂。试验中的患者普遍接受他汀背景治疗。pemafibrate 明显降低甘油三酯、VLDL 胆固醇、残粒胆固醇和 apoC-III，但主要心血管复合终点的风险比为 1.03，95% 置信区间为 0.91 至 1.15，P 值为 0.67。论文同时报告，试验组的 apoB 有轻度升高，LDL-C 也出现上升[7]。
PROMINENT 的启发不在于宣布“降低甘油三酯没有意义”，而是追问当前指标的降低是否足以改变患者已有的总脂蛋白风险负担，以及治疗效果能否在当前背景治疗之上留下可测量的增量。
利伐沙班（factor Xa抑制剂、抗血栓药物，拜耳/强生），所开展的TRACK 试验提供了另一种更直接的提醒。该随机试验在晚期 CKD、高心血管风险患者中评估低剂量利伐沙班，入组 1,458 人。主要复合心血管结局发生率为 22.6% 对 20.7%，风险比 1.09，P 值为 0.46；主要出血为 8.8% 对 6.0%，P 值为 0.04[8]。抗凝策略在其他临床背景中已显示心血管获益，晚期 CKD 却是一个同时放大缺血风险、出血风险、血管钙化、贫血和肾功能波动的环境。把既往经验平移到这一人群，就开始出现偏差。
炎症治疗本身也没有一条整齐的成败曲线，看向历史，也有不少取得成功的记录。卡纳鲁单抗（IL-1β单抗，诺华），所开展的CANTOS 在既往心肌梗死且 hsCRP 升高的人群中记性评估，150 mg 给药组的主要复合终点风险比约为 0.85，同时报告了致命或严重感染增加；研究总入组 10,061 人[9]。秋水仙碱（微管抑制剂，武田），所开展的LoDoCo2 则在稳定冠心病患者中报告低剂量秋水仙碱使主要复合终点风险比达到 0.69[10]。这些结果说明炎症过程可以在特定人群、特定药物和给药强度下成为可干预的一部分风险。
当然了，同一药物进行不同的干预组合，在不同场景中也会得到不同答案。CLEAR SYNERGY （含SYNERGY药物洗脱支架的研究）的秋水仙碱部分纳入 7,062 名急性心肌梗死患者，主要结局发生率为 9.1% 对 9.3%，风险比 0.99，P 值为 0.93[11]。这并不要求我们在“炎症有效”与“炎症无效”之间选编战队，而是要求项目团队把疾病阶段、入组窗口、药物机制、背景治疗、终点构成与安全性放在同一张设计图中。临床证据的价值常常来自这种条件的精确表达。
若干心血管结局试验的风险比对照
跨领域对照：复杂疾病的解释仍需要耐心和反复尝试
为判断心血管领域的现象是否可在其他场景中得到参照，笔者又将检索视野扩展到阿尔茨海默病、纤维化/MASH 等领域。这些领域长期使用影像、组织学、分子标志物或早期疗效读数支持研发决策，每个领域都累积了成功案例，也出现过药理信号与长期患者结局未能重合的读出。这里仅挑选证据链较完整的对照。
在阿尔茨海默病领域，gantenerumab（Aβ单抗，罗氏） 所开展的 GRADUATE I 和 II 说明了靶点读数与临床量表之间可能存在的距离。两项 III 期研究分别入组约 985 人和 980 人，均在早期阿尔茨海默病患者中比较 gantenerumab 与安慰剂。两项试验的 CDR-SB 差异分别为 -0.31 分和 -0.19 分，对应 P 值为 0.0954 和 0.2998，未达到主要终点[13]。
这个案例适合用来讨论时间与病程。淀粉样蛋白清除可以是非常清楚的靶点近端证据，但认知和功能下降却由更长的病理链条共同塑造，其中包括 tau 病理、突触损伤、神经炎症、脑血管改变和患者开始治疗时已有的神经元损失。它足以提示开发团队，必须在方案设计时回答治疗窗口、病理分期和临床量表敏感性，而不能只依赖单一分子或影像读数的幅度。
MASH 的奥贝胆酸（FXR激动剂，Intercept），所开展的REVERSE试验则把问题带到疾病阶段。该 III 期研究在代偿期 NASH 肝硬化患者中评估奥贝胆酸，入组约 919 人。主要组织学终点为纤维化至少改善一期且 NASH 不恶化；10 至 25 mg 组达到该终点的比例为 11.9%，安慰剂组为 9.9%，研究未达到主要终点[14]。申办方同时披露，瞬时弹性成像的肝硬度出现积极趋势[14]。
肝硬度、血清纤维化标志物和组织学结果各自观察的是不同层次。影像学变化可能具有临床意义，也可能受到炎症、淤血等短期因素影响；REVERSE 因此更适合支持一个谨慎判断：当研究目标从代谢或炎症活动推进到结构性纤维化逆转，转化难度将显著提高。
下一轮研发可以怎样设计，
稳健度更高的管线该观察哪些
ZEUS之后，最没有帮助的行为是把生物标志物从研发决策中剔除，这既不科学也没必要。真正可行的一些其实可能是如下一些动作，当然了仅代表一方愚见：
第一步是把“药物作用到了哪里”探索得更具体后再行动，当然了想探索的更具体这一点也相对理想化。对于 IL-6 项目，CRP 的下降说明急性期反应确实可被调节；对于抗Aβ淀粉样蛋白治疗，PET 的变化说明脑内沉积负荷发生变化。只不过这些biomarker的变化同时还应当与组织、影像、功能、病理和临床事件形成交叉化的证据包。多个读数来自相同上游因素时，应当被标记为同源信息，避免在汇报中被计算成多次独立验证。
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