在近期结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Revolution Medicines成为肿瘤药物开发领域最受关注的公司之一。其口服泛RAS抑制剂daraxonrasib在转移性胰腺癌患者中带来令人振奋的3期临床结果：与标准化疗相比，daraxonrasib显著延长患者总生存期（OS），将死亡风险降低60%。在这一长期缺乏突破性疗法的肿瘤类型中，这样的数据引发了全场起立鼓掌，也让RAS靶向治疗再次站到聚光灯下。

这股热潮还在继续。近日，Revolution Medicines宣布将在欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）上报告其RAS G12D选择性抑制剂zoldonrasib的多项临床数据。已经发布的摘要显示，zoldonrasib在与化疗联用一线治疗RAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者，以及与daraxonrasib联用治疗二线及以上RAS G12D突变mPDAC患者时，均显示出值得关注的初步疗效信号。

RAS G12D抑制剂挑战“癌症之王”

胰腺癌长期预后不佳，因其致死率高而被称为“癌症之王”。在mPDAC中，RAS信号通路具有核心驱动作用，RAS G12D突变约见于40%的胰腺导管腺癌患者，而目前这一人群尚无获批靶向疗法。

Zoldonrasib是一款口服RAS G12D选择性抑制剂，旨在靶向处于激活状态的RAS G12D蛋白。此次公布的两项摘要中，第一项研究为1/2期临床试验，评估zoldonrasib联合改良FOLFIRINOX化疗方案（mFFX）或吉西他滨/白蛋白紫杉醇（GnP），用于一线治疗RAS G12D mPDAC患者的疗效和安全性。

初步试验数据显示，在可评估患者中，zoldonrasib联合mFFX组的客观缓解率（ORR）达到82%，疾病控制率（DCR）达到96%；zoldonrasib联合GnP组的ORR为61%，DCR为90%。在循环肿瘤DNA（ctDNA）分析中，两组患者中实现RAS G12D变异等位基因频率（VAF）下降至少50%的比例达到100%；RAS G12D VAF完全清除比例在联合mFFX组为47%，在联合GnP组为71%。

▲Zoldonrasib与化疗联用的1/2期临床试验初步数据（图片来源：参考资料[6]）

基于这些积极的初步结果，Revolution Medicines近日宣布已启动全球随机3期临床试验RASolute 305，评估zoldonrasib联合mFFX或GnP，对比安慰剂联合mFFX或GnP，用于一线RAS G12D mPDAC患者的疗效和安全性。这意味着zoldonrasib的开发已经从早期探索走向关键验证阶段。

第二项研究为一项早期临床试验，评估zoldonrasib联合daraxonrasib治疗二线及以上KRAS G12D mPDAC患者的疗效和安全性。与第一项研究不同，这一方案不再是“靶向药物 化疗”的传统组合，而是两款RAS抑制剂之间的机制互补：zoldonrasib具有G12D选择性，daraxonrasib则是一款泛RAS抑制剂。根据摘要介绍，临床前研究显示，这一RAS抑制剂双联方案有望增强RAS通路抑制，深化治疗应答，并延缓耐药性的出现。

初步数据显示，这一双联方案在后线治疗人群中显示出值得关注的抗肿瘤活性。二线mPDAC患者的ORR为50%，DCR为97%，6个月无进展生存率为71%，6个月总生存率为89%。在三线及以上患者中，ORR为47%，DCR为90%，6个月无进展生存率为59%，6个月总生存率为82%。摘要指出，后线mPDAC化疗的ORR通常仅为3%–8%，中位无进展生存期约2–4个月，中位总生存期约5–7个月，这些早期数据使RAS双联策略成为值得继续验证的重要方向。

基于该研究结果，Revolution Medicines计划于2026年下半年启动全球随机3期研究RASolute 309，评估zoldonrasib联合daraxonrasib对比吉西他滨/白蛋白紫杉醇，用于一线治疗RAS G12D mPDAC患者。

RAS抑制剂迎来新一波开发热潮

Revolution Medicines并不是唯一推动RAS药物开发升温的公司。近期，Erasca和Verastem Oncology也分别披露了创新RAS抑制剂的临床进展。

Erasca公布了其泛RAS分子胶ERAS-0015的1期剂量递增研究积极初步数据。在早期临床试验中，ERAS-0015单药在KRAS G12X非小细胞肺癌和mPDAC患者中均表现出抗肿瘤活性，同时其良好的安全性和耐受性支持ERAS-0015与其他药物联用。

Verastem Oncology则公布了VS-7375的临床进展。VS-7375是一款口服KRAS G12D抑制剂，可与KRAS G12D的活化状态和非活化状态结合，从而更全面地抑制KRAS G12D信号和肿瘤生长。在接受过多种前期治疗的mPDAC患者中，VS-7375表现出初步临床活性，14名接受单药治疗的患者中13名的肿瘤生物标志物CA19-9水平下降超过50%。

值得一提的是，Erasca和Verastem Oncology宣布有意展开合作，探索ERAS-0015与VS-7375联用，在多种实体瘤模型中的效果。这一双联组合策略与Revolution Medicines的zoldonrasib联合daraxonrasib具有相近的开发思路，均为RAS G12D抑制剂与泛RAS抑制剂联用。

在ASCO年会上公布的多项研究显示，多种RAS抑制剂联合方案也在不同癌症类型中持续推进。例如，在KRAS G12C突变非小细胞肺癌中，divarasib联合pembrolizumab的Krascendo 170研究显示出积极疗效，提示RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联用仍是业内关注的重要方向。与此同时，olomorasib联合pembrolizumab、calderasib（MK-1084）联合pembrolizumab、或calderasib联合cetuximab和化疗等方案，也反映出开发者正在围绕RAS抑制剂构建更丰富的组合治疗矩阵。

一体化平台加速新一代RAS靶向疗法研发

RAS药物开发的难点，来自其特殊的生物学属性。RAS蛋白属于小GTP酶，能够在GDP结合的非激活状态和GTP结合的激活状态之间转换，并通过与下游效应蛋白相互作用，激活MAPK等关键信号通路。对于药物开发者来说，挑战不仅在于找到一个能够结合RAS突变蛋白的小分子，还在于验证它能否影响RAS的关键蛋白-蛋白相互作用，并在细胞水平真正抑制下游信号和肿瘤细胞增殖。

基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）体外生物学部和体内药理学部联合打造了覆盖RAS不同突变的体外生化检测、细胞/动物模型、耐药模型药效评估等全流程服务平台，致力于打造一站式RAS药物研发赋能平台，助力全球合作伙伴加速新一代RAS靶向疗法的发现与转化。

例如，WuXi Biology提供用于RAS药物发现的检测服务，包括野生型和突变型RAS蛋白纯化、游离状态RAS蛋白或RAS-配体复合物的晶体结构分析、小分子化合物与RAS突变体结合的亲和力检测、KRAS上游和下游蛋白相互作用、通路激活以及细胞增殖检测。可提供的蛋白包括带有不同标签的KRAS、HRAS和NRAS。

• 可提供的突变型KRAS蛋白包括G12C、G12D、G12R、G12V、G12A、G12S、G13D和Q61H。

• 可提供的突变型NRAS蛋白包括Q61R、Q61K和Q61H。

• RAS蛋白可提供GDP结合态或GMPPCP结合态，以分别模拟非激活和激活状态。

多年来，RAS一直是癌症药物开发史上具有代表性的难题之一。它与多种高致死率癌症密切相关，却长期缺乏可有效干预的药物。如今，随着daraxonrasib在胰腺癌3期研究中取得突破，zoldonrasib、ERAS-0015、VS-7375等新一代候选药物不断推进临床，RAS靶向治疗正在进入更加多元、更加深入的新阶段。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。