共价药物的故事，正在翻到新的一页。

2026年4月，Terremoto Biosciences（下称Terremoto）宣布完成1.08亿美元（约7.32亿元人民币）C轮融资，新增投资者包括RA Capital Management、Deep Track Capital、Osage University Partners（OUP）及百济神州BeOne Medicines，现有投资者OrbiMed、Third Rock Ventures、Novo Holdings 与Cormorant Capital亦持续跟投。

本轮融资将用来推进其核心管线AKT1选择性抑制剂的临床开发，至此，Terremoto三轮融资累计达到3.58亿美元，在一级市场普遍趋冷的背景下，依然将一批顶级机构拉到了同一张桌前。

融资历程图（动脉网制图）

刚刚成立五年的Terremoto，究竟有何魅力？

作为PI3K/AKT/PTEN通路（体内调控细胞生长、增殖与存活的核心信号通路）的核心节点，AKT是人类疾病图谱中耀眼的 “黄金靶点” 之一：它驱动着高达70%的乳腺癌（其中激素受体阳性亚型尤为高发）、40%-60%的前列腺癌，以及非小细胞肺癌、卵巢癌等数十种实体瘤的进展，更是罕见病遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）的关键下游驱动蛋白，市场规模庞大。

但就是这样一个靶点，困住了全球药企三十多年。

问题出在AKT的亚型上：AKT1是真正的疾病驱动者，而AKT2亚型与皮疹、葡萄糖稳态失调等严重不良反应直接相关，二者结构高度同源，传统小分子药物几乎无法区分。已获批的泛AKT抑制剂因无法避免AKT2抑制带来的剂量限制性毒性约束，给药剂量难以提升，广谱抗肿瘤潜力被大幅限制；即便是后来的PI3Kα抑制剂，也难逃PTEN缺失导致的耐药问题，始终未能真正释放这一通路的治疗潜力。

曾被寄予厚望的传统共价药物，也没能攻克AKT这道难关。

共价药物设计的一般逻辑，是在常规抑制剂上引入一个温和的化学反应基团，与靶点蛋白上的特定氨基酸残基形成持久共价键，从而实现更强、更持久的抑制效果。全球90%以上的上市及临床阶段共价药物都靶向半胱氨酸残基，但它在AKT1和AKT2的结合口袋中同时存在——这意味着任何靶向该位点的半胱氨酸共价抑制剂都会无差别地同时抑制AKT1和AKT2，在产生疗效时依然伴随着不可避免的毒性；而蛋白质组中丰度更高、大量分布在药物结合口袋中的赖氨酸，其理论上是比半胱氨酸更理想的共价靶点，但因其亲核性远低于半胱氨酸，且在细胞内广泛存在，极易引发脱靶效应。

PI3K/AKT/PTEN 肿瘤细胞存活信号通路示意图（图源自Terremoto官网）

一边是巨大的未满足临床需求，一边是经典靶点的三十年困局与共价技术的双重瓶颈，Terremoto正是在这样的行业背景下走到了台前。其创始人Matthew Jacobson与Jack Taunton是全球共价药物化学与结构生物学领域的资深研究者，前者深耕计算结构生物学与药物设计二十余年，联合创办的Global Blood Therapeutics曾被辉瑞以54亿美元收购；后者专注于共价药物化学与激酶生物学研究，其实验室工作直接支撑了可逆共价BTK抑制剂rilzabrutinib（2025年8月获批上市）的开发。

Terremoto的核心管理层主要来自Mirati Therapeutics——这家公司因攻克KRAS这一曾被行业公认的 “不可成药” 靶点，开发出全球第二款共价型KRAS G12C抑制剂adagrasib（2022年加速批准上市），2024年被百时美施贵宝以合计最高58亿美元收购。这支团队完整经历了adagrasib从早期分子设计到全球临床注册的全流程，深谙难成药靶点的研发逻辑与临床推进路径。

当物资和船员就位，要把握的便只剩航向。

Terremoto团队（图源自Terremoto官网）

Terremoto没有重走泛AKT抑制剂或半胱氨酸共价药物的老路，而是立足成熟的赖氨酸可逆共价化学，构建了一套能够精准区分高度同源蛋白亚型的药物设计体系。其相关核心研究成果，于2025年1月发表在《Nature》杂志。

团队在结构生物学研究中发现，AKT1最常见的致癌突变E17K会在蛋白的PH结构域引入一个独特的赖氨酸残基，而这一突变位点正位于AKT1变构抑制剂结合口袋的边缘，为靶向突变赖氨酸的共价药物设计提供了天然的结构窗口。基于这一发现，团队设计了基于水杨醛骨架的特异性赖氨酸靶向分子，其醛基可与该突变赖氨酸的ε-氨基形成可逆的亚胺键，既解决了赖氨酸亲核性不足难以成键的问题，又保留了适度的可逆性以避免长期蓄积毒性。

团队还发现，当药物分子与突变赖氨酸形成亚胺键后，会与激酶激活环上天然存在的Cys296和Cys310残基共同构成配位环境，能够特异性招募细胞内源性的锌离子，形成稳定的四配位“新锌螯合物”。这一结构如同为药物加装了一把分子锁，将其牢牢锁定在AKT1的变构口袋中，使药物-靶点复合物的解离半衰期从无锌条件下的124分钟延长至近乎不可逆的水平，同时从空间上排除了药物与AKT2、AKT3亚型形成相同稳定结构的可能，从根本上解决了亚型选择性不足的行业难题。

体内动物实验数据显示，候选分子在每日两次的剂量下，对AKT1 E17K突变的前列腺癌异种移植瘤生长抑制率达到98%，对纯合突变的乳腺癌患者来源异种移植瘤生长抑制率达到96%，且在整个治疗周期内未观察到泛AKT抑制剂常见的高血糖不良反应。

相比之下，泛AKT抑制剂ARQ092在相当剂量下引发了显著的血糖升高，导致动物出现严重的体重下降，不得不提前终止实验。

体内动物实验数据（Craven et al. Nature 2025;637:205-214, Fig.4.）

基于这一技术平台，Terremoto快速完成了核心管线的临床转化，目标覆盖肿瘤和罕见病领域的多个未满足需求。两条核心管线均围绕AKT通路：TER-2013是全球首个采用可逆共价与锌螯合双重机制的赖氨酸AKT1选择性抑制剂，目前正在开展针对多基因突变实体瘤的1期临床试验；TER-4480则聚焦于遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），预计将于2026年进入临床试验，有望填补该罕见病病因性治疗的市场空白。

Terremoto现有管线（图源自Terremoto官网）

大树繁茂非一日之功，伊布替尼已用数百亿美元的销售额证明了共价药物的商业价值，半胱氨酸仍是当前全球商业化共价药物的绝对主力。

但枝桠已向新的热点倾斜，半胱氨酸靶点的枯竭与耐药问题的凸显，将行业推向了技术迭代的十字路口。

2025年发表于顶级综述期刊《Chemical Reviews》的《Advancing Covalent Ligand and Drug Discovery beyond Cysteine》中全景式扫描了这一技术迁移：

一方面，针对赖氨酸、酪氨酸、组氨酸等丰度更高、功能更关键的新一代共价化学策略正在快速成熟，Terremoto的赖氨酸可逆共价平台正是其中率先撞线的代表。

另一方面，行业对“选择性窗口”的理解也在变化——过去纠结于某一个氨基酸的绝对选择性，现在更愿意从靶点微环境、内源性辅因子（比如锌离子）以及可逆动力学等维度，去构建一个系统性的可控体系。这背后，其实是从“能成键”到“能成药”的思维转变。

与此同时，资本的嗅觉也在改变：过去押注的是尚在纸面上的科学概念，如今则直奔管线资产与商业卡位。以百济神州为例，本次BeOne Medicines参与Terremoto的C轮融资，就是一次颇有意味的战略投资：百济神州自己的BTK抑制剂泽布替尼已经是共价药物阵营里的重磅产品，但其同样脱胎于半胱氨酸化学；投资Terremoto，相当于在赖氨酸共价技术这条新航道上提前买下一张船票——对于一个志在全球的头部Biotech来说，在这一核心武器库的关键节点上，不缺席或许比什么都重要。

虽然距离共价药物真正百花齐放还有很长的路要走，Terremoto也还需要更大样本的临床数据验证，但技术的闸门已经打开——从半胱氨酸的独木桥，到整个蛋白质组氨基酸的广阔大陆，共价药物正在迎来真正的青春期。

青春期最迷人的地方，恰恰在于一切都还没有定论，但一切又都充满可能。