传统CAR-T的流程大家已经很熟悉：采血 → 送去工厂改造 → 冻存 → 回输。少则两周，多则一个月。而且回输前必须先用化疗把体内原有的淋巴细胞清掉，给CAR-T腾地方。能不能跳过所有这些步骤，直接在身体里把T细胞变成CAR-T？这就是体内CAR-T在做的事。

2026年4月，Journal of Hematology & Oncology 发表了一篇基于2025年ASH年会的评述，把这类技术的最新进展——尤其是递送系统的改进和向自身免疫病的拓展——系统地梳理了一遍。

体内CAR-T最难的一步是：把CAR基因（或mRNA）只送进T细胞，别送错地方。

目前在ASH 2025上展示进展的平台主要有四类。

1. 慢病毒载体：把病毒改造成“T细胞专属快递员”

慢病毒天然会感染很多细胞，直接打进血管里，大部分会被肝脏和脾脏的巨噬细胞吃掉。

解决办法是对病毒包膜做两件事：

l 换识别受体：把病毒表面的“导航”从广谱受体改成只识别T细胞的分子（比如抗CD7抗体）。

Ⅱ 加伪装：在病毒表面过表达CD47（“别吃我”信号），同时敲掉MHC-I，减少被免疫系统清除。

优化后的慢病毒在人源化小鼠里，单次注射就能清除B细胞、让骨髓瘤消退。而且脱靶转导基本没看到。这类平台的特点是：CAR基因永久整合到T细胞基因组，一次注射，长效存在。

2. mRNA-LNP：可重复给药，不整合基因组

LNP（脂质纳米颗粒）技术从新冠疫苗里已经大规模验证过了。用在体内CAR-T上，逻辑类似：把编码CAR的mRNA包进LNP，打进血管，LNP找到T细胞并递送mRNA。CAR蛋白表达几天到一周，mRNA降解，不留痕迹。在LNP领域，ASH 2025展示了两种不同的技术思路。

Ⅰ定点偶联方法将抗体精确连接到LNP表面，在0.01 mg/kg的超低剂量下实现>95%的B细胞清除，非靶细胞摄取低于3%。

Ⅱ 另一项技术则靶向CD8，利用抗CD8抗体将mRNA递送至CD8  T细胞，在非人灵长类中两剂给药即可清除脾脏和骨髓中的B细胞^[1]。

3. 环状RNA   免疫趋向性LNP：不需要抗体也能靶向

Orna Therapeutics开发的panCAR^™平台采用免疫趋向性LNP，即脂质配方本身对免疫细胞具有递送偏好，无需表面偶联靶向抗体。核酸格式为环状RNA，稳定性优于线性mRNA。

在非人灵长类（NPH）中，单次或两次0.5 mg/kg给药后的数据为：外周血B细胞耗竭>98%（持续2周），脾脏>99%，骨髓>96%。B细胞在2-3周后开始恢复，且恢复的细胞以幼稚表型为主。在狼疮小鼠模型中，该疗法实现了完全B细胞耗竭并伴随抗dsDNA抗体滴度下降；而利妥昔单抗对照组尽管也耗竭了B细胞，但抗dsDNA滴度未见相应下降。

4. 聚合物纳米粒与RNA基因写入：两条不那么主流的路线

l 聚合物纳米粒（星形多臂聚天冬酰胺）走的是全合成、无抗体修饰的路线。单次1.6 mg/kg给药，在小鼠里能把B细胞清除状态维持到第21天。这种平台的优势在于生产和质控相对简单。

Ⅱ RNA基因写入系统（来自Tessera）则试图结合两边的优点：用LNP递送RNA基因写入器，通过靶向引物逆转录（TPRT）把CAR序列永久整合到T细胞基因组的安全位点。小鼠里能达到24-55%的CAR-T比例，NHP里也有40%的阳性率。这相当于：非病毒、永久整合、可重复给药、不依赖慢病毒。如果后续数据稳定，这会是一条很有意思的技术路径。

在SLE方向，ASH 2025上最受关注的临床数据来自深圳团队（HN2301）。5例难治性系统性红斑狼疮患者接受了CD8靶向LNP包裹的CD19 CAR mRNA^[2]。

输注后6小时即可在外周血中检测到CAR-T细胞，峰值出现在6小时，2-3天后回到基线——符合mRNA瞬时表达的动力学特征。4mg剂量组实现了完全B细胞清除（<1个/μL），持续7-10天；2 mg剂量组也有显著减少。所有患者在3个月时SLEDAI-2K评分均下降，部分患者的抗dsDNA抗体滴度下降、补体恢复正常。

安全性方面，未出现3/4级CRS或ICANS。3例患者因轻度CRS接受了托珠单抗（1-2级）。脱靶CAR表达低于10%，无明显肝肾功能毒性。

这是首次在人体中证明：无需淋巴清扫化疗，单次注射mRNA-LNP格式的体内CAR-T，可在SLE患者中实现有临床意义的B细胞清除和疾病活动控制。当然，随访时间尚短，长期疗效和安全性仍需进一步观察。

1. 整合型载体的长期安全性

慢病毒载体虽然转导效率高，但插入突变风险（尽管极低）和迟发性CRS/ICANS风险仍然存在。FDA要求这类产品做长达15年的随访。体内版本还不能像体外那样在回输前逐批质检，安全监控体系需要重新设计。

2. 瞬时表达平台的疗效持续性

mRNA和环状RNA表达时间短。在肿瘤领域，是否需要更持久的CAR信号来维持长期免疫监视，还不好说。而多次给药会不会诱导抗LNP或抗CAR抗体，目前数据也还不多。

3. 实体瘤还是老问题

ASH 2025的进展集中在血液肿瘤和B细胞自免病。实体瘤需要面对浸润、抑制性微环境、抗原异质性等一系列难题，体内CAR-T目前还没有拿出突破性的解决方案。把递送平台扩展到巨噬细胞（CAR-M）是一个正在探索的方向，但还处于早期。

4. 监管框架还在建

NMPA和FDA都已经有CAR-T和体内基因编辑产品的指导文件，但专门针对“体内CAR-T”的完整审评体系还没有成形。未来一两年内可能会有更明确的路径。

2025年ASH年会算是体内CAR-T的一个“数据分水岭”：递送平台越来越多样化，验证模型从小鼠跨到了NHP，适应症从肿瘤延伸到了自免病，而且第一次有了SLE患者的人体数据。

目前没有哪条技术路线明显胜出。慢病毒载体适合需要长效免疫监视的肿瘤场景；mRNA/circRNA-LNP在自免病这类安全性要求更高的适应症里逻辑更顺；聚合物和基因写入系统则代表了完全不同的工程思路。

接下来一两年，随着Interius、Kelonia、Capstan等公司的I/II期数据陆续读出，我们会对“体内CAR-T在人体里到底能起多大作用”有更清晰的判断。

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