全球约 5700 万人正遭受阿尔茨海默病（AD）的困扰，作为导致痴呆的首要病因，其核心病理特征之一便是大脑内 β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积，这也让靶向清除Aβ成为 AD 治疗最核心的研发方向。

近年来，以仑卡奈单抗为代表的抗Aβ抗体疗法在临床试验中证实，降低脑内Aβ负荷能够延缓早期 AD 的疾病进展，为患者带来了治疗希望，但这类疗法始终无法绕开关键的安全性难题——治疗常引发患者脑内炎症、淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）、脑微出血等严重不良反应，而降低副作用的调整往往又会伴随治疗效果的折损，成为 AD 抗体疗法临床应用的核心瓶颈。

2026 年 4 月，国际顶级期刊Cell发表了中国科学院动物研究所李伟、胡宝洋、周琪团队的重磅研究成果，研究团队开发出下一代胞外靶向蛋白降解（eTPD）平台——合成多肽编程的溶酶体靶向嵌合体（synthetic peptide-programmed lysosome-targeting chimeras，SPYTACs），凭借全合成双特异性多肽的独特设计，不仅实现了外周与中枢神经系统的协同Aβ高效降解，更从根本上规避了传统抗体疗法的核心安全风险，为 AD 治疗带来了全新的范式。

SPYTACs 的核心设计遵循了高度模块化的合成逻辑，其本质是一条人工合成的双特异性多肽，由三个核心功能单元构成：N 端的靶标蛋白结合基序、中间保证结构柔性的 GSS 连接子，以及 C 端的溶酶体转运受体结合基序。

针对 AD 的治疗需求，研究团队最终筛选出最优的 SPAβ-1 分子，其 N 端采用 KLVFF 五肽作为Aβ结合基序，该序列能够精准靶向Aβ自组装的疏水核心，对 β 折叠富集的Aβ纤维、寡聚体展现出远高于单体的结合亲和力，同时还能无差别识别Aβ₄₀与Aβ₄₂两种核心病理亚型，突破了部分抗体仅能靶向单一Aβ形态的局限；C 端则选择了低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）的靶向肽段，LRP1不仅在肝脏、大脑血管内皮细胞、神经元、胶质细胞中广泛表达，具备天然的组成型循环特性，能够介导配体的网格蛋白依赖型内吞与溶酶体靶向转运，还能直接介导分子跨血脑屏障的转胞吞作用，完美解决了传统 eTPD 药物难以穿透血脑屏障的行业痛点。

通过双特异性的结构设计，SPYTACs 就像一座精准的 “分子桥梁”，一端牢牢抓住致病性Aβ，另一端锚定细胞表面的LRP1，快速形成 “LRP1-SPYTACs-Aβ” 三元复合物，启动受体介导的内吞作用，将Aβ精准转运至溶酶体中完成降解。

研究团队通过一系列细胞实验验证了这一机制的可靠性：只有同时具备双结合基序的 SPAβ-1，才能高效介导Aβ的细胞内吞与溶酶体降解，而敲低或敲除LRP1后，这一效应便会完全消失。同时，SPYTACs 的降解过程严格依赖溶酶体与自噬溶酶体通路，从分子层面明确了其靶向降解的核心原理。

更重要的是，SPYTACs 展现出了 “外周-中枢” 协同清除Aβ的独特能力：在体内，静脉注射的 SPYTACs 主要富集于肝脏，通过肝细胞表面的LRP1高效捕获并降解血液中的Aβ，打破外周与中枢的Aβ动态平衡，间接促进脑内Aβ向外周排出。同时，它还能借助脑血管内皮细胞的LRP1介导跨细胞转运，成功穿透血脑屏障进入脑实质，直接靶向大脑皮层、海马体等核心脑区的淀粉样斑块，推动斑块内Aβ进入溶酶体降解，实现对脑内病理蛋白的直接清除。

在 5×FAD AD 模型小鼠的体内实验中，SPYTACs 展现出了优异的治疗效果，且在疾病的前驱期与症状期均能发挥稳定的治疗作用。针对 5 月龄的前驱期模型小鼠，连续 30 天的每日腹腔注射 SPYTACs 治疗，可使小鼠血浆总Aβ水平降低约 50%，效果显著优于同期的仑卡奈单抗治疗组；在大脑中，SPYTACs 能使小鼠海马体、皮层的淀粉样斑块数量与面积平均减少 40% 以上，不仅降低了可溶性Aβ水平，还能有效清除甲酸溶解的不溶性纤维状Aβ，而同期的仑卡奈单抗仅能降低可溶性Aβ₄₀，对不溶性病理聚集体的清除效果有限。

更关键的是，SPYTACs 治疗显著缓解了模型小鼠的神经元变性，保护了海马体神经元的树突棘密度，逆转了 AD 特征性的突触丢失；在行为学实验中，经 SPYTACs 治疗的小鼠在莫里斯水迷宫、新物体识别测试中均表现出显著改善的空间学习能力、记忆巩固能力与短期识别记忆，认知功能的恢复效果与仑卡奈单抗相当。

针对 9 月龄、已出现明显 AD 病理与认知障碍的症状期模型小鼠，SPYTACs 治疗依然能有效降低脑内Aβ负荷，减少斑块沉积，缓解神经元损伤与突触丢失，同时在水迷宫、Y 迷宫、新物体识别测试中显著逆转小鼠的认知功能缺陷，证实了其在 AD 进展不同阶段的治疗潜力。

相较于传统的抗体疗法，SPYTACs 最具突破性的价值，在于其彻底解决了抗体治疗的核心安全隐患。传统抗Aβ抗体的 Fc 段会结合免疫细胞的 Fc 受体，引发过度的炎症激活、小胶质细胞的非特异性吞噬，还会加重脑淀粉样血管病（CAA），诱发脑微出血，这也是 ARIA 等不良反应的核心成因。而 SPYTACs 作为全合成多肽，完全不含 Fc 段，从结构根源上规避了 Fc 受体介导的免疫激活风险。

实验结果显示，SPYTACs 治疗不会像仑卡奈单抗一样加重模型小鼠的脑血管周围Aβ沉积与 CAA，治疗后的小鼠脑内微出血水平与空白对照组无差异，而仑卡奈单抗治疗组的脑微出血发生率显著升高；同时，SPYTACs 治疗显著降低了小鼠脑内肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素- 6（IL-6）等促炎因子的水平，而仑卡奈单抗治疗组则出现了明显的炎症因子升高。

通过海马体组织的单细胞测序，研究团队进一步发现，SPYTACs 治疗能够抑制小胶质细胞与星形胶质细胞的病理性激活，推动其向神经保护型的表型转化，下调炎症相关的 NF-κB、炎症小体信号通路；而仑卡奈单抗治疗则会加剧胶质细胞的促炎激活，上调疾病相关的炎症基因表达，这也解释了两种疗法在安全性上的巨大差异。此外，长期给药的安全性评估显示，SPYTACs 治疗不会对小鼠的肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器造成毒性，小鼠体重、肝功能指标均无异常，展现出了极佳的体内安全性。

除了在 AD 治疗中的亮眼表现，SPYTACs 更是一个具备高度可编程性与通用性的胞外蛋白降解平台。其模块化的设计让靶点替换变得极为简单，只需更换 N 端的靶标结合基序，就能精准靶向不同的致病蛋白，研究团队通过替换 Myc 标签结合序列，成功实现了对 Myc 标签抗体的靶向溶酶体降解，直接验证了这一平台的可编程性。这意味着，除了Aβ，SPYTACs 还能被设计用于靶向 AD 的另一个核心致病蛋白 Tau 蛋白，以及帕金森病相关的 α- 突触核蛋白、渐冻症相关的 TDP-43 等多种神经退行性疾病的致病蛋白，甚至能拓展到胞外致病蛋白驱动的癌症等其他疾病领域。同时，全合成多肽的特性让 SPYTACs 相较于抗体、融合蛋白类降解剂，具备设计合成更简单、规模化生产成本更低、血脑屏障穿透性更优的天然优势，其基因可编码性还能让其进一步与细胞治疗、基因治疗技术结合，拓展出更丰富的治疗形式。

当然，这项研究也存在需要进一步优化的方向，比如未修饰的多肽在体内存在快速清除的问题，目前需要高频给药来维持治疗效果，未来研究团队将通过 D 型氨基酸替换、多肽环化、 锚定肽修饰等方式，优化 SPYTACs 的体内稳定性与半衰期，同时开展更长期的药效与安全性研究，推动这一技术向临床转化。

总体而言，这项来自中国科学家的原创研究，不仅开发出了一种兼具高效性与安全性的 AD 全新治疗策略，更建立了基于合成多肽的胞外靶向蛋白降解新范式，突破了现有 eTPD 技术难以穿透血脑屏障的核心瓶颈，为阿尔茨海默病，乃至所有致病蛋白异常聚集驱动的疾病，开辟了一条全新的治疗道路。