引 言
原发性肝癌是全球第六大最常见癌症，第三大癌症死因[1]。据中国国家癌症中心发布的数据，2022年因原发性肝癌死亡人数31.65万，死亡人数和死亡率均位列第2位[2]。肝内胆管癌 (iCCA) 是仅次于肝细胞癌 (HCC) 的第二大常见原发性肝脏恶性肿瘤，约占肝癌病例的10%–15%[3]。
肝内胆管癌因其高度的肿瘤异质性和极差的预后，被誉为肝脏肿瘤中的“沉默杀手”，现有的治疗手段疗效有限，精准分型仍是肿瘤个体化治疗的重要挑战。
2026年3月30日，复旦大学附属中山医院联合华大基因，在Cell Reports Medicine上发表一项突破性研究成果，首次系统揭示了肝内胆管癌的基因表达异质性，并提出了一套全新的分子分型系统，以攻克肿瘤异质性导致的分型难题，为这种难治性癌症的精准治疗提供了“导航图”。（点击文末“阅读原文”，查看研究原文）
图源：Cell Reports Medicine
隐藏在“混乱”中的治疗线索
肝内胆管癌之所以难以治愈，核心原因之一在于其肿瘤内异质性。即使是同一个患者的肿瘤内部，不同区域的癌细胞其特性也会千差万别。这就像面对一群技艺高超的“伪装者”，如果只取肿瘤的局部小块组织进行分析，很容易被其“迷惑”，影响治疗策略的准确性。
研究团队首先评估了多种已发表的分型方法，针对团队建立的具有多区域取样数据的胆管癌队列，高达27.8%的肿瘤可能因为病灶取样的区域不同而被判为不同亚型，尤其是免疫分型，差异率更是高达66.7%。这意味着，一个患者可能因为肿瘤活检组织的区域不同，而被归入完全不同的肿瘤亚型，其接受的治疗却不能完全针对肿瘤内部的不同亚群，进而导致整体疗效不佳。
图1. 肝内胆管癌（iCCA）分子分型系统
寻找“不变”的靶心：LIHV基因集
究竟是什么导致了这种分型混乱？为了破解这一难题，研究团队整合了多区域测序、单细胞测序和蛋白质组学等多维度数据，进行了一次深度的“侦探工作”。
结果发现，导致这种混乱局面的主要“元凶”，竟然是肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞。这些“旁观者”的存在，极大地干扰了对肿瘤本身特性的判断。基于此，研究人员开发了一套巧妙的筛选策略，最终锁定了一个由1341个基因组成的特殊集合——LIHV基因集。
在同一肿瘤内部表达高度稳定 (肿瘤内低异质性，Low-Intratumor-Heterogeneity)，但在不同患者之间差异显著 (肿瘤间高异质性，High-Intertumor-Variability)。
它有效降低了取样偏差的影响，是构建稳定分型系统的理想基石。
基于LIHV基因集，研究人员对4个独立肝内胆管癌患者队列 (n=536) 进行了重新聚类，成功识别出5种具有截然不同生物学特征的肝内胆管癌亚型，包括：
1
炎症型 (SI)
预后最差，大胆管型iCCA富集，多伴有血管侵犯和淋巴结转移，KRAS和SMAD4突变频率高，临床上常用的血清肿瘤标志物CA19-9和CEA显著升高。肿瘤微环境中性粒细胞显著富集，其中CXCL5是关键趋化因子。
2
代谢型 (SII)
这类肿瘤拥有最高的肿瘤突变负荷 (TMB) 和拷贝数变异负荷，TP53突变频率高，预后居中。该型肿瘤代谢通路异常活跃，虽然免疫细胞 (如巨噬细胞) 浸润较多，却呈现“免疫抑制”状态，但同时对免疫检查点抑制剂的预测敏感性也最高。
3
非典型 (SIII-1)、免疫沉默型 (SIII-2)、神经退行型 (SIII-3)代谢型 (SII)
这三种亚型 (统称SIII) 多为小肝管型iCCA，预后最好，免疫检查点分子B7-H4和B7-H3表达升高，且各自具有独特的突变特征 (如SIII-2富集FGFR2融合，SIII-3富集IDH1/2突变)。
从“诊”到“治”：
临床转化的关键一步
分型的意义不仅在于分类，最终目的在于指导治疗。研究团队进一步探索了不同亚型的潜在“软肋”，提出新的治疗策略。
临床“快速指南”：
寻找“火眼金睛”的标记物
为了让这套复杂的分子分型能真正应用于临床，研究人员还找到了简便的识别方法。通过大规模筛选和验证，研究团队确定了亚型特异性的“身份证”：
1
GPRC5A可以作为炎症型 (SI) 的特异性标志 (敏感性：72.3%；特异性：90.6%)；
2
VTCN1 (B7-H4) 可以作为SIII亚型的特异性标志 (敏感性：68.7%；特异性：80.6%)。
另外，研究人员还发现常规的血清学指标CEA和CA19-9水平，能辅助识别炎症型iCCA患者。这意味着，未来临床实践中仅凭常规抽血化验，就能无创而快速锁定最需要积极干预的炎症型患者。
图2. iCCA分子分型对应的特征以及生物标志物总结图
本研究不仅深刻解析了肝内胆管癌的生物学本质，为其绘制了一幅清晰的“分子地形图”，还提供了通往每个坐标的“导航路径” (治疗策略) 和沿途的“路标” (诊断标志物)。尤为重要的是，通过构建一个从分子分型、预后判断、生物标志物到精准治疗的完整闭环，为肝内胆管癌的精准诊疗打通了从实验室到临床的“最后一公里”。而研究中首次提出的能够抵抗肿瘤异质性的分型框架，也为未来开展针对不同亚型的临床试验奠定了重要基础。
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