2018年8月，全球首个RNAi药物ONPATTRO获得FDA批准。Alnylam这家把RNAi从学术概念变成了商业现实的公司如今市值超过300亿美元。现在，它的创始CEO John Maraganore带着一家名叫City Therapeutics的公司向美国SEC递交了S-1招股申请。

这家公司2023年7月才成立，算下来仅仅走过3年时光。它没有任何已经上市销售的药品，也没有产品带来的营业收入。可资本市场却投来了大量关注，因其背后站着一批RNAi行业的拓荒老兵。

如今，RNAi疗法早已不是新鲜事物，已有8款药物通过FDA批准，City Therapeutics的核心团队参与过其中7款的诞生。正是这样的履历，让一众明星投资机构选择相信。

John Maraganore不是首次创业。

2002年，他参与创立Alnylam，接下来的近20年里，他把这家公司从一家初创企业带成了RNAi领域的龙头。2018年ONPATTRO获批，2020年GIVLAARI获批，2021年OXLUMO获批，2022年AMVUTTRA获批。

Alnylam前5个RNAi药物的全球监管批准和商业化，都离不开他的参与。2021年，他卸任CEO，留下了一家市值超百亿美元的公司。

Maraganore在Alnylam时，曾经说过RNAi的潜力才刚刚开始释放。当时市场觉得他只是在给投资人打气，但功成名就的他并没有选择退休。2023年7月，他和Tracy Zimmermann、Andy Orth一起，在波士顿创立了City Therapeutics。

企业核心团队，图源官网

Zimmermann是City的首席科学官，也是一位RNAi领域的牛人。2006年，她在Nature上发表了一篇论文，首次在非人灵长类动物中证明了RNAi介导的基因沉默。那篇论文得到广泛引用，被认为是RNAi从实验室走向临床的关键节点之一。她后来参与发明了多个获批的RNAi药物，是这个行业里公认的权威。

Orth则在Alnylam工作多年，直接参与了ONPATTRO的上市推广。那是全球首个获批的RNAi药物，没有前人的经验可以借鉴。Orth后来还做过Krystal Biotech的首席商务官，有把创新药推向市场的完整经验。

City核心团队成员在过往的职业生涯中，参与过目前8款FDA获批RNAi药物之中7款的发现、开发或是商业化。公司里75%的研究负责人，都有RNAi药物发现或开发的直接经验。

全球范围内，真正做过RNAi药物从发现到获批全流程的人并不多。City把其中一批最核心的人聚在了一起。

资本也早早嗅到了这支团队的潜力。从成立到2026年6月30日，City累计完成融资 2.388亿美元，ARCH Venture Partners、Fidelity、Invus、Viking Global Investors 这些业内明星机构悉数入局。

City的管线同时覆盖部分大适应症与罕见病，不再局限于RNAi行业过往聚焦的罕见病赛道。

企业管线布局，图源招股书

进度最快的CITY-FXI是一个GalNAc偶联的siRNA药物。这个靶点有一个很特别的属性，它参与病理性血栓的形成，但对正常止血的影响很小。这意味着，抑制它有可能实现抗血栓的效果，同时避免现有抗凝药最常见的出血副作用。

血栓是一个巨大的市场，全球大约四分之一的死亡与血栓相关。现有的直接口服抗凝药，也就是DOAC，在房颤、深静脉血栓这些适应症上已经证明了价值。可有一类患者，他们出血风险高，用不了DOAC。比如近期做过手术的患者，或者有消化道出血史的患者。

CITY-FXI瞄准的，正是这个临床空白。

2026年，CITY-FXI的1期单剂量递增试验已经有了初步数据。15mg单剂皮下注射后，FXI敲低超过60%、50mg剂量下接近80%、150mg剂量在三周后还能维持85%的敲低。这说明CITY-FXI有潜力用较低的给药频率，维持持久的靶点抑制。

CITY-FXI 1期初步数据，据招股书数据制图

City计划先在全膝关节置换术（TKA）这个场景里验证疗效。TKA术后患者血栓风险高，而且出血风险可控，是一个理想的验证场景。2期临床预计在2027年启动。

另一条管线CITY-RBP4瞄准的是眼科。Stargardt病是儿童和青少年中最常见的遗传性黄斑变性，美国有超过3万名患者。这个病目前没有任何获批的疗法，很多患者会在20多岁就失明。

CITY-RBP4靶向的是视黄醇结合蛋白4。RBP4是维生素A从肝脏运输到眼睛的主要载体。Stargardt病的根源是ABCA4基因突变，导致维生素A代谢产物在视网膜中积累，最终损伤感光细胞。通过抑制RBP4，减少维生素A向眼睛的供应，有可能减缓这种毒性积累。

这个思路已经有第三方的临床概念验证数据支持。在非人灵长类动物实验中，CITY-RBP4在3mg/kg和10mg/kg剂量下，把循环中的维生素A和RBP4抑制了约90%。City计划在2026年提交IND申请，1期试验预计年底启动。

City还计划将CITY-RBP4应用于年龄相关性黄斑变性中的地理萎缩（GA），该病同样涉及RBP4通路。City计划用同一个分子，在此适应症上启动临床2期。

第三条管线针对是慢性病性贫血的CITY-TFR2。这个领域听起来不如血栓和眼科那么性感，但患者基数很大。慢性病性贫血占所有贫血病例的40%，美国患者超过500万。骨髓纤维化、慢性肾病、炎症性肠病，这些慢性疾病都会伴随贫血。

CITY-TFR2的设计思路是沉默转铁蛋白受体2，TFR2主要在肝脏表达，是调节控制全身铁代谢激素hepcidin的关键蛋白。慢性炎症状态下hepcidin升高，把铁锁在储存部位，红细胞得不到足够的铁来合成血红蛋白。通过抑制TFR2，降低hepcidin，可以重新释放铁供应，纠正贫血。

三条管线，三个完全不同的适应症，它们都是用RNAi的持久敲低特性，解决现有疗法无法覆盖的临床空白。

过去7年获批的8个RNAi药物，都是GalNAc偶联的siRNA，靶向肝脏。

GalNAc是一种糖分子，能够特异性结合肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体，把siRNA精准递送到肝脏，这个技术已经成熟了。Alnylam的ONPATTRO、AMVUTTRA，Arrowhead的ARO-AAT，走的都是这个路线。

RNAi的真正潜力，在于它可以靶向任何器官的致病基因。眼睛、中枢神经系统、脂肪组织、肌肉，这些部位的疾病，目前RNAi还鞭长莫及，因为缺乏有效的递送工具。

City已经推到临床阶段的3条自研管线，全部是成熟GalNAc肝脏靶向技术，但它已经在搭建三层结构的肝外递送技术平台。

第一层是RNAi trigger工程，也就是设计更高效的siRNA分子。City在这里有一个差异化的武器，叫cityRNA。这是一种小RNA触发分子，和传统的siRNA结构不同，具有更强的活性和稳定性。这个技术是从Ohio State Innovation Foundation独家授权的，有专利保护。

次一层是递送配体。City在开发一种基于LRP1的配体，目标是实现眼、中枢神经系统和脂肪组织的递送。LRP1是一种在多种细胞表面表达的受体，理论上可以介导配体-药物复合物的内吞。如果这个路线走通，RNAi的应用范围将不再局限于肝脏。

最后则是AI辅助设计。City用机器学习模型，从一个大型RNAi活性数据集中预测高潜力的trigger分子。招股书里提到，这个工具把设计周期从几个月缩短到了几周。

这三层技术，构成了City的护城河。可护城河有多深，还需要临床数据来验证。目前cityRNA和LRP1配体都还在临床前阶段，按公司规划，预计2027年才能看到人体数据。

City给自己找了一个降低风险的办法。它把cityRNA和LRP1配体技术授权给了MNC。2024年7月，博士伦和City达成合作，开发眼科RNAi药物。2025年5月，渤健Biogen也加入合作开发中枢神经系统RNAi药物。这两家合作伙伴出钱出技术，City出平台。

如果成功，City验证了自己的技术。如果失败了，则由大家分摊成本。

这是一种很聪明的平台变现策略。它让City在自有管线之外，多了一个技术输出的收入来源。2025年City的1360万美元合作收入，主要就是来自这些合作。

对外授权带来营收，据招股书数据制图

当然，City Therapeutics面对的竞争一点也不轻松。

FXI这个靶点，全球范围内已经有不少企业在布局。前段时间刚上市的ADARx、拜耳、BMS、强生、诺华都在开发FXI相关的药物。Stargardt病和GA的竞争同样激烈，Alkeus的ALK-001已经在3期，但二者作用机制不一样，并非直接竞品。慢性病性贫血领域，Disc Medicine的hepcidin单抗已经在临床阶段，还有传统的ESAs和HIF-PHI类药物占据市场。

RNAi行业已经走完最初的验证阶段，行业目光正投向肝脏以外更多的治疗场景。City Therapeutics依靠成熟的肝脏靶向技术推进现有管线，也在持续打磨cityRNA与LRP1配体这套全新工具。未来陆续读出的临床结果，也将为整个行业带来新的参考。