4-1BB曾被视为肿瘤免疫领域不可成药的共刺激靶点。过去几年，全球多款4-1BB激动剂在临床推进中受挫，“肝毒性难以控制”几乎成了这个靶点的固有标签。

近日，2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的最新突破摘要（LBA）名单里，出现了一款来自中国的PD-L1/4-1BB双抗——LBL-024，其单药治疗晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的关键IIb期研究入选LBA，并获优选口头报告展示资格。此外，LBL-024联合化疗一线治疗EP-NEC的Ib/II期研究、LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的I期研究同样入选了优选口头报告。这三项研究，全部出自维立志博之手。

据统计，本届ESMO中国药企主导的创新药共入选27项优选口头报告，其中LBA 15项。维立志博共有三项优选口头报告，入选数量与科伦博泰、恒瑞医药并列国内药企第一。

学术层面的背书，让LBL-024进入国际视野，也印证了其差异化优势：一方面，其可在“冷肿瘤”领域填补PD-(L)1疗法的治疗空白；另一方面，其可发挥4-1BB激活并大量拓增T细胞并系统提升免疫系统的功能事先长拖尾，因此可针对已有成熟方案的大癌种实现机制协同、优化疾病控制效果。但这些特质，能否撑得起LBL-024成为泛肿瘤IO 2.0基石疗法，还需要把它的分子设计、开发策略和临床数据放在同一条逻辑链上审视。

在免疫治疗的临床决策里，PD-L1表达水平是最主要的疗效预测标志物。以鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）为例，KEYNOTE-407研究中，免疫联合化疗的获益主要由PD-L1高表达（TPS≥50%）人群驱动，TPS<1%人群的获益幅度明显收窄。

这条规律，在刚刚被纳入CSCO指南的PD-1/VEGF双抗中同样成立。依沃西单抗被写入驱动基因阴性、PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗的I级推荐，但适用人群被明确限定在PD-L1 TPS≥1%；与之并列的帕博利珠单抗单药的一线I级推荐，门槛则设在TPS≥50%。也就是说，指南把入口统一设在了PD-L1阳性一侧，潜台词不难读懂：现有IO疗法在PD-L1阴性人群中获益的证据还不够。

而PD-L1阴性，恰恰是NSCLC中体量最大的一块。临床上PD-L1 TPS<1%的患者约占37.2%，TPS 1%-49%约占30.1%，两者合计超过三分之二。换言之，现行IO疗法的主要获益人群与患病规模最大的人群之间，存在一个长期未被填平的缺口。

机制上不难理解，因为这类肿瘤微环境往往CD8+ T细胞浸润不足、髓系抑制性细胞富集，属于典型的”免疫沙漠”表型，免疫治疗在这里既无“刹车”可松，也缺少可被激活的效应T细胞。LBL-024切入的，正是这片“沙漠”。

半个月前的世界肺癌大会（WCLC 2026）上，维立志博以口头报告形式公布了LBL-024联合化疗一线治疗晚期NSCLC的II期更新数据。截至2026年7月1日，研究共纳入63例患者，62例可评估疗效，中位随访7.1个月。数据显示，整体ORR达到71.0%，DCR高达95.2%，6个月PFS率为70.6%。

按分型来看，鳞癌亚组疗效居各组之首：ORR 87.1%，DCR 96.8%，6个月PFS率86.7%；阳性人群ORR 84.6%、6个月PFS率84.6%，阴性人群ORR 88.2%、6个月PFS率87.4%。非鳞癌亚组中，PD-L1阳性亚组ORR 81.8%、DCR 100%、6个月PFS率90.0%，且只要TPS≥1%即可观察到明确的获益趋势，获益门槛落在低表达区间。

值得一提的是，这一适应症的推进速度同样超出市场预期。公司2026H1财报披露，截至8月31日，LBL-024在NSCLC领域全体入组已达185例，其中一线入组超过100例，也就是说一线队列计划纳入的120例已接近尾声。对一项II期研究来说，这个入组速度，也是临床端认可度的直接印证。

不过在鳞癌亚组数据中有一组数据值得细看：全随访期内，阳性组累积发生6例PFS事件（6/13），阴性组为3例（3/17）。这是否意味着在超过6个月后，阳性组的无进展生存期会快速下落，而阴性组反而更具优势？仅凭这组数字，尚不能得出这样的结论。

首先，累积事件数与6个月PFS率的观察窗口并不对齐，6个月PFS率针对的是“特定时间截点”无进展状态的概率估计，而累积事件数则是“整个随访周期”内发生的绝对事件总和，并直接受到各组随访暴露时长的影响。部分事件的真实发生时间可能在6至12个月，甚至更晚，却会计入累积事件数。换言之，两组绝对事件数的差异，更多反映的是随访时间和数据成熟度差异，而不是疗效方向已经反转。

其次，从已披露的基线特征看，鳞癌PD-L1阳性组在部分预后不利因素上占比更高，两组并非站在同一起跑线上，加之两组目前各仅十余例患者，小样本下基线差异会被进一步放大，因此不宜据此反推“阴性组存在反直觉的生存优势”。

因此，鳞癌PD-L1不同表达亚组之间疗效的高低，还需要更大样本量、更长的随访和生存曲线的整体走势来综合判断。从现有ORR和6个月PFS率看，两组均处于较高水平，若后续更成熟数据能够延续这一趋势，待产品获批上市后，或将改变当前指南免疫治疗推荐限定于PD-L1阳性一侧的格局。

对临床数据的完整评估，除疗效之外，耐受性与安全性同样不可忽视。LBL-024在WCLC 2026的口头报告的数据流出来后，最先被市场放大的数字是“15.9%的永久停药率”。该研究中，永久停药的统计口径是“联合方案中任一药物（两种化疗及LBL-024）因安全性原因永久停药”，15.9%为三者合计。10例停药中，7例来自化疗毒性，与LBL-024相关的3例，分别是1例肺部感染、1例免疫相关性肾损伤（两例均由研究者判定为三药联合共同作用），以及1例合并肠道溃疡基础病患者出现的消化道出血。

横向对比来看，KEYNOTE‑189、KEYNOTE‑407两项PD‑1联合化疗经典III期研究中，任一药物停药率分别为27.7%^[1]、23.4%^[2]。即便采用“任一药物停药即计入”这一更严格的口径，LBL-024的数值仍低于K药的两项经典III期研究。

如果把参照系从PD-1单抗切换到同代际的双抗，LBL-024的位置会更加清晰。药物相关永久停药方面，LBL-024的自身停药率为4.8%（3/63）；PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗研究（HARMONi-6）中，导致依沃西单抗停药的比例为5.3%；IL-2/PD-L1双特异性抗体融合蛋白IBI363联合化疗（CIBI363A103）为6.3%；PD-L1/VEGF双抗pumitamig联合化疗（ROSETTA Lung-02）整体TRAE停药率达18.6%，药物相关停药为9.3%。致死性事件方面，LBL-024治疗相关死亡率为3.2%，与依沃西单抗（HARMONi-6）的免疫相关死亡率（3.8%）处于同一水平。

比停药率更值得关注的，是4-1BB靶点始终悬而未决的问题——肝毒性。本研究中，谷丙转氨酶升高的整体发生率约30%，以1-2级为主，3级仅1例，且基本为一过性，无需特殊处理。

整体上看，随访从3.6个月延长到7.1个月，未出现新的安全性信号。不良反应发生率虽有所上升，但这主要是因为化疗毒性随用药周期累积暴露所致，而一旦患者度过化疗耐受阶段、进入LBL-024维持期，长期生存的回报远大于化疗毒性的累积，此时，安全性与持续疗效才会完整显现。更进一步看，随着以ADC为代表的新一代疗法不断涌现，化疗在联合方案中的角色有望被逐步替代，LBL-024在自身安全性无虞的前提下，与ADC、TCE等药物联合，未来大有可为。

如果说在冷肿瘤和PD-L1阴性人群中的探索，验证了LBL-024机制协同的潜力，那么其在多个癌种中展现出的长拖尾OS获益趋势，则直接印证了其“将肿瘤变成慢性病”的核心价值。

LBL-024的长拖尾判断，最早来自作用机制层面的推演；而推演需要数据落地，随访时间成熟的早期单药篮子试验（基于药物机制、不区分原发瘤种的探索性临床研究）提供了最直接的验证。自2022年启动首个单药末线I/IIa期临床探索以来，研究已纳入EP-NEC、胆道癌（BTC）、肝细胞癌（HCC）及卵巢癌（OC）四大典型“冷肿瘤”共100多例后线患者，目前随访已高度成熟。数据表明，LBL-024单药在后线冷肿瘤中全面展示出显著的OS拖尾曲线：

• 在≥3线胆道癌（BTC）中，单药实现7.5个月的中位OS^[3]，甚至超越了目前二线BTC标准治疗的生存获益；

• 在PD-1经治耐药的末线肝癌（HCC）中，单药mOS长达13.3个月^[3]；

• 在铂耐药卵巢癌（OC）中，单药mOS更是高达26.5个月，远优于传统标准治疗的13.3至15.3个月^[3]。

本届ESMO年会上，LBL-024最受瞩目的焦点莫过于其单药治疗晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的注册IIb期研究，其数据为维立志博向监管机构提交新药上市申请（NDA）提供了核心支持。与此同时，LBL-024联合化疗一线治疗EP-NEC的Ib/II期研究也凭OS获益同步斩获本届ESMO优选口头报告，形成了EP-NEC领域“后线单药+一线联合化疗”并行的开发路径。

结合一线SCLC及一线NSCLC观察到的获益信号，LBL-024在随访成熟的7个适应症中全部展现出一致的生存拖尾优势，构建起覆盖冷热肿瘤、跨瘤种的长效生存获益证据体系。而EP-NEC作为LBL-024目前样本量最大、注册级别最高的适应症，其关键IIb期结果能否在更大人群中复现早期信号，将直接决定这一判断的可信度。

后线的注册级验证之外，开发路径也在向更早的治疗线数移动。目前，LBL-024的临床布局已延伸到10余个癌种的一线治疗。对一款依靠免疫机制起效的药物来说，一线才是价值真正放大的位置。后线患者肿瘤负荷重、身体状态差，相当一部分人撑不到免疫机制开始发挥作用的时候；而一线患者基线更好，也更可能在免疫应答建立之后获得长期生存。

以NSCLC为例，免疫治疗的疗效不仅取决于分子本身，也离不开合理的给药方案。化疗起效快、窗口短；4-1BB共刺激带来的T细胞活化与扩增则是慢功夫。LBL-024的“4-6周期诱导化疗+维持免疫”两段式设计，与这一快一慢的特性精准契合——前段由化疗快速缩瘤，后段撤去化疗、由免疫药物接力，这与KEYNOTE-189、CameL、RATIONALE-304等大多数免疫联合化疗方案类似。事实上，国内IO类抗体一线治疗NSCLC的临床实践中，4-6周期化疗本就是最常见的实际执行情况：指南推荐4个周期，但特殊情况下临床研究者可自行决定、最多扩展至6个周期。出于让患者最大获益的考虑，只要患者耐受，临床专家通常都会尽量让患者打满6个周期，让更多人坚持到免疫机制开始发挥作用的阶段。把上限定在6个周期，为的正是这种基于患者耐受度的灵活调控空间。

结语

从WCLC 2026公布NSCLC一线II期结果，再到本届ESMO大会收获LBA与优选口头报告，一系列高质量临床研究，让这款国产自研双抗站到全球IO 2.0疗法的讨论视野当中。

而放眼公司整体布局，4-1BB长拖尾的机制优势，更像这盘棋的第一步。围绕LBL-024，一张更大的网正在铺开：向内，与TCE、ADC以及自研TDC平台的联用潜力被系统性纳入开发版图；向外，BD布局全面加码，与外部ADC联用的可能性也在探索之中。随着更多临床数据的陆续读出，LBL-024正试图将当下的创新火花淬炼成泛肿瘤时代的基石重器。

这场关乎生命与希望的宏大叙事，真正的悬念依然在生存数据上。当IO 2.0的竞争从“谁的反应率更高”逐步转向“谁的生存曲线更长、谁覆盖的人群更广”，这道题的答案，可能比任何一个单点数据的绝对值都更重要。