2026年8月19日，Moderna与默沙东公布了一项等待已久的结果。在一项纳入1,137名高危黑色素瘤患者的Ⅲ期临床研究中，个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene联合帕博利珠单抗，达到了无复发生存期主要终点和无远处转移生存期关键次要终点。

这是全球首个取得Ⅲ期阳性结果的个体化新抗原疗法，也是首个跨过Ⅲ期临床门槛的mRNA肿瘤治疗产品。

详细数据尚未全部公布，总生存期也仍在随访。因此，现在还不是对这款产品盖棺定论的时候。但至少有一件事已经得到确认：根据每名患者独有的肿瘤突变，为其单独设计一款mRNA疫苗，确实有可能在大规模随机研究中转化为临床获益。

这则新闻的意义，不只是“mRNA又赢了一次”。

更重要的是，它改变了行业评价肿瘤疫苗的方式。过去，人们主要争论哪一种技术在理论上更加先进；现在，临床结果开始给出答案。

而要理解这件事为什么重要，我们还要从肿瘤本身讲起。

我们身体里的绝大多数细胞，都保存着一套完整的DNA。可以把DNA理解为一本记录生命运行规则的说明书。

细胞每分裂一次，都要把这本说明书复制一遍。在人的一生中，DNA还会受到炎症、辐射和化学物质等多种因素的影响。复制产生的错误，加上长期积累的损伤，会让一些细胞的遗传信息逐渐偏离正常状态。

绝大多数变化并不会造成严重后果。但如果某些关键基因发生异常，细胞的生长、死亡和修复机制便可能失去控制，肿瘤由此产生。

这些突变还可能改变细胞制造出来的蛋白质。蛋白质经过细胞内部的加工，会被切成较短的多肽片段，其中一部分会呈递到细胞表面。

如果某段多肽只存在于肿瘤细胞，而正常细胞中没有，免疫系统就有机会把它识别为异常目标。这种由肿瘤突变产生、正常组织中不存在的抗原，就是我们常说的新抗原。

肿瘤细胞虽然来自人体自身，却可能因为这些新抗原，露出一张不同于正常细胞的面孔。

肿瘤疫苗要做的，就是让免疫系统看清这张面孔。

说到疫苗，人们首先想到的通常是预防流感、乙肝或者新冠。

传统疫苗会提前把病原体的某些特征告诉免疫系统。等真正的病毒或细菌出现时，免疫系统就可以更快地识别和清除它们。

肿瘤疫苗借鉴了这个思路，但现阶段讨论的肿瘤疫苗，大多属于治疗性疫苗。它不是给健康人接种、让人从此不得癌症，而是用于治疗已经患癌或者存在复发风险的患者。

它主要训练的也不是抗体，而是T细胞。

T细胞是人体杀伤肿瘤的重要武器。但肿瘤来自人体自身，与正常细胞非常相似，能够引起强烈免疫反应的靶点并不多。肿瘤还会通过多种方式压制免疫系统，让已经进入肿瘤的T细胞失去活性。

所以，肿瘤疫苗的任务并不是笼统地“提高免疫力”，而是扩增那些能够准确识别肿瘤的T细胞。

而要做到这一点，首先要把正确的肿瘤抗原交给免疫系统。

早期的科学技术还无法准确判断，一块肿瘤组织中究竟有哪些突变，哪些突变产生的抗原又能够被免疫系统识别。

研究人员于是采取了一种直接的办法：把患者的肿瘤组织打碎，再让树突状细胞，也就是DC细胞，接触这些肿瘤材料。

DC细胞可以理解为免疫系统中的“情报员”。它们负责摄取外来物质，将其分解和加工，再把其中的抗原呈递给T细胞。

这类早期DC疫苗通常需要从患者血液中分离细胞，在体外培养，再与肿瘤裂解物共同孵育，最后把处理后的细胞输回患者体内。

这种方法有一个很直观的优势：肿瘤材料放得足够多，理论上就不容易完全漏掉真正有价值的抗原。

但问题也同样明显。

肿瘤裂解物中，绝大多数成分与正常细胞相似，真正能够引起特异性免疫反应的新抗原只占很小一部分。DC细胞拿到的不是一张清晰的靶点清单，而是一大堆未经筛选的材料。

此外，从采血、分离、培养到回输，整个过程涉及复杂的个体化操作。不同患者的细胞数量、状态和功能都可能存在差异，对生产稳定性和质量控制提出了很高要求。

这并不意味着DC疫苗没有价值。它是肿瘤免疫治疗发展过程中非常重要的一步。只是随着测序和生物信息学的发展，人们已经不再满足于把整块肿瘤交给免疫系统，而是希望先把最值得攻击的目标找出来。

今天，研究人员可以同时对患者的肿瘤组织和正常组织进行测序，通过对比找出只存在于肿瘤中的突变。

接下来，还要结合患者的HLA分型，预测哪些突变产生的多肽能够被呈递到细胞表面，哪些又可能被T细胞识别。

完成这些步骤后，每名患者都会得到一份属于自己的新抗原清单。然后，研究人员再把这些抗原制成疫苗。

也正是在这里，出现了DC疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等不同技术路线。

不过，这些名称并不完全处于同一个层面。

DC是一类负责呈递抗原的细胞；多肽、DNA和mRNA，则是承载抗原信息的不同形式。现实中还存在DC-多肽、DC-mRNA等组合。因此，把这些名词简单排列，再直接判断谁更加先进，本身并不严谨。

新一代DC疫苗不再一定使用混杂的肿瘤裂解物，也可以装载经过筛选的个性化新抗原多肽或mRNA。

研究人员可以在体外完成抗原装载和细胞激活，再把处理后的DC细胞输回患者体内。这样可以对抗原呈递过程进行一定程度的控制。

但这条路线通常仍然需要采集患者外周血、分离细胞、体外培养和回输。患者之间的细胞状态不同，最终产品也更容易受到起始材料和培养过程的影响。

个性化疫苗本来就需要逐人设计。如果再叠加一套逐人采集、培养和回输的细胞生产流程，交付周期、质量控制和规模化生产都会变得更加复杂。

多肽疫苗省去了体外培养DC细胞的步骤。

研究人员根据患者的肿瘤突变，人工合成含有相应突变信息的多肽，再将其注射到体内。进入人体后，这些多肽会被DC细胞等抗原呈递细胞摄取和加工，进而刺激T细胞。

多肽的结构相对明确，相关的合成和检测技术也较为成熟。但多肽本身通常不能带来足够强的免疫刺激，因此往往需要配合佐剂使用。

不同多肽的性质差异也很大。有些容易合成和溶解，有些则不够稳定，甚至很难制成适合人体注射的产品。多肽进入人体后，还要经历摄取、加工和呈递，最终呈递出来的抗原是否与肿瘤细胞上的靶点一致，也会受到多种因素影响。

对于个性化疫苗来说，每名患者使用的多肽组合都不同。这些合成、溶解和呈递上的限制，很难像固定产品那样逐一进行充分优化。

DNA疫苗把新抗原的遗传信息送入人体细胞，再由细胞制造相应的蛋白。

DNA相对稳定，但必须先进入细胞核，才能完成转录和表达。细胞核并不容易进入，因此这类疫苗通常需要电穿孔等专门的递送方式。

它在保存和稳定性方面具有优势，但在人体递送和免疫激活效率方面仍有不少问题需要解决。目前，采用这一路线的个性化肿瘤疫苗相对较少。

综合来看，mRNA已经不仅是个性化新抗原疫苗中进展最快的路线，更是目前极具潜力的主流技术路线。

mRNA不需要进入细胞核，它只要进入细胞质，就可以指导细胞短暂制造含有新抗原信息的蛋白。

这些蛋白随后会按照人体细胞原本的生理过程被加工，再呈递给免疫系统。相比直接提供抗原多肽，这个过程更接近肿瘤细胞呈递自身抗原的方式，也减少了对人工选择多肽长度和具体呈递形式的依赖。

mRNA还可以同时编码多个新抗原。它不需要像DC疫苗那样采集和培养患者细胞，也较少受到多肽合成与溶解性质的限制，更不需要像DNA一样跨过细胞核这道门。

更重要的是，mRNA天然适合个性化生产。

不同患者使用的抗原序列虽然不同，但mRNA合成、纯化、制剂和质量控制的基本框架可以保持一致。生产平台需要更换的主要是序列，而不是重新建立整套工艺。

这使mRNA同时兼顾了抗原选择的自由度、抗原呈递的生理性以及个性化生产的一致性。

mRNA及其脂质递送系统还能够带来一定程度的先天免疫刺激，通常不需要照搬多肽疫苗的佐剂方案。当然，这种刺激并不是越强越好。刺激过强可能影响耐受性，也可能降低mRNA的有效表达，如何取得平衡，本身就是平台能力的一部分。

mRNA也并非没有缺点。它容易降解，对递送系统、生产速度、冷链和质量控制都有很高要求。但这些更多是可以通过工程和生产体系持续改善的问题，而不是个性化疫苗难以绕开的结构性限制。

综合抗原呈递、免疫激活、生产一致性和临床证据来看，mRNA已经不仅是个性化新抗原疫苗中进展最快的路线，也是目前最优的技术路线。

这个判断并不是因为mRNA更新，也不是因为它在新冠疫苗中获得了巨大成功，而是因为它的技术特点与个性化新抗原疫苗的需求高度匹配。

而Moderna的Ⅲ期结果，又为这种匹配增加了此前其他路线尚未取得的临床证据。

2017年7月，两项个性化新抗原疫苗研究同期发表于《Nature》。

Catherine Wu团队为6名黑色素瘤患者制备了个性化长肽疫苗；Uğur Şahin团队则为13名黑色素瘤患者制备了个性化RNA疫苗。

两项研究加起来只有19名患者，却让个性化新抗原疫苗第一次清晰地显露出轮廓：从每个人独有的肿瘤突变出发，确实可以制备一款属于这个人的疫苗，并诱导针对多个新抗原的T细胞反应。

2023年，BioNTech团队又在《Nature》发表了16名胰腺癌患者的研究结果。16名患者中，有8人产生了明确的疫苗免疫应答，这部分患者的无复发生存时间明显更长。

2025年公布的长期随访进一步显示，部分由疫苗诱导的T细胞可以在患者体内存在多年。

不过，这两篇胰腺癌论文来自同一组患者，并不是两项相互独立的临床研究。样本量只有16人，也没有随机对照。因此，它更像是一个非常值得重视的信号，还不能单独证明疫苗可以普遍降低胰腺癌的复发风险。

到了2026年，Moderna与默沙东在1,137名黑色素瘤患者中取得Ⅲ期阳性结果，情况才真正发生变化。

从2017年的19名患者，到2026年的1,137名患者，个性化新抗原疫苗终于从早期的人体探索，走进了大规模随机临床研究。这是量变到质变的飞跃。

明确mRNA是目前的最优路线，并不意味着只要产品名称里带有“mRNA”，就一定能够取得疗效。

同样是mRNA疫苗，抗原预测是否准确、序列设计是否合理、递送系统能否把mRNA送到正确的细胞、生产质量是否稳定，都会影响最终结果。

判断一款产品，首先要看它选出的新抗原是否真实存在于肿瘤中，能否被患者的HLA呈递，也能否被T细胞识别。如果靶点一开始就选错了，后面的递送和生产做得再漂亮，也没有意义。

其次要看产品能否稳定生产。个性化疫苗面对的是一个个具体的患者，而不是抽象的实验样本。生产时间过长、交付成功率不足，或者不同批次之间质量波动过大，都可能直接影响患者能否接受治疗。

再往后，才是免疫反应。疫苗能不能诱导出肿瘤特异性T细胞，这些T细胞的数量、广度和持续时间如何，当然值得关注。但出现免疫反应，并不自动等于患者会更晚复发。

一项小样本研究中，有几名患者长期没有复发，也不能据此认定产品有效。特别是在没有随机对照的研究中，患者的分期、手术质量、化疗完成情况和入组时间，都可能显著影响最终结果。

IIT和早期临床研究的价值，是寻找信号，而不是提前给出最终答案。

真正能够证明疗效的，仍然是设计严谨、样本量足够，并且设有合理对照的临床研究。

Moderna的Ⅲ期成功，证明的是一款特定产品与帕博利珠单抗联合治疗，可以改善高危黑色素瘤患者的临床结局。它不能自动替其他mRNA产品回答问题，也不能直接复制到其他癌种。

黑色素瘤通常具有较高的肿瘤突变负荷，更容易产生能够被免疫系统识别的新抗原，也拥有较为成熟的免疫检查点抑制剂治疗基础。

胰腺癌、胆道恶性肿瘤等免疫冷肿瘤要困难得多。它们的新抗原可能更少，肿瘤周围还存在致密间质和强烈的免疫抑制环境。即使疫苗成功激活了T细胞，这些T细胞也未必能够进入肿瘤，更不一定能够长期控制残留病灶。

因此，个性化mRNA肿瘤疫苗接下来要解决的，已经不只是“能不能做出一支疫苗”。

算法需要更准确地找到真正有用的新抗原，生产周期需要进一步缩短，免疫反应需要更强、更广、更持久。在免疫冷肿瘤中，还要设法让被激活的T细胞进入肿瘤，并摆脱局部免疫抑制。

最后，所有这些技术进步都必须回到同一个问题：患者是否真的更少复发、活得更久。

早期的肿瘤疫苗，是把尽可能多的肿瘤材料交给免疫系统；今天的个性化mRNA疫苗，是试图告诉免疫系统，究竟应该攻击什么。

Moderna的Ⅲ期结果说明，mRNA已经率先走通了这条路。但对于整个肿瘤疫苗领域而言，这并非终点，而是临床竞争与商业化落地的全新起点。

对于新合生物等深耕该领域的企业而言，这意味着算法准确性、递送效率与生产稳定性的全链条能力将成为下一阶段竞争的核心。目前，新合生物的个性化mRNA肿瘤疫苗管线XH001正沿着高标准临床路径稳步推进，旨在验证这条通路在中国患者中的临床价值