不过，今年以来，随着AI重构一切的浪潮兴起，这种认知开始动摇。资金密集地从头部逐步流向极早期的高不确定项目。动脉网此前文章分析的AI虚拟细胞是一例，今天打算聊的口服环肽，则是另外一例。

过去短短半年间，口服环肽赛道的融资事件和BD交易呈现爆发的态势，超80亿美金瞬间涌入这个垂直领域。MNC和顶级投资机构用这一大笔钱紧急做了两件事，买平台和买管线。

先看买平台。面对一向颇早期的颠覆性技术， MNC选择押注的能持续产出分子的平台能力。2月，诺华与Unnatural Products达成合作，首付款1亿美元、总额超17亿美元，获得其AI驱动的大环肽发现平台使用权。次月，国内口服环肽明星企业元思生肽，宣布阿斯利康达成总额约34.75亿美元的授权合作，后者将获得元思生肽Synova™原创技术平台的使用权，共同开发针对慢性疾病的全球首创大环肽类药物。这笔交易同样围绕平台展开。4月，元思生肽完成1.5亿美元B轮融资，阿斯利康还以原有股东身份在B轮继续跟投。

机构同样重押平台。成立仅2年的峰肽药业，也超额完成了8900万美元的B轮融资。这家由奥博资本和启明创投共同孵化的Biotech，尝试运用专有的AI结合物理模拟技术平台开发口服多肽疗法。在B轮融资中，峰肽药业还引入了LAV、Foresite Capital、汉康资本、RA Capital Management等顶级投资机构。此外，被诺华选中的Unnatural Products，也在3月完成4500万美元B轮。MNC和资本，几乎在同一时间站上起跑线，鸣枪开跑。

相对来说，买管线的选择比较单一。 6月，翰森制药与Avere Bioscience签署独家许可协议，将口服IL-23环肽资产AVR-001的海外权益授权给Avere，获得1.2亿美元首付款、最高21.8亿美元里程碑付款。就在拿下AVR-001管线权益后的次月，Avere宣布与纳斯达克上市公司NextCure达成全股票合并协议，同步完成3.2亿美元私募融资。

“热度很高，而且是‘产品上市获批 BD’共同驱动的实质性升温。”沂景资本董事总经理沈琴博士指出，“不是单纯概念炒作，临床产品和大额BD交易都有具体的印证。”

此前，默沙东的口服PCSK9环肽抑制剂Enlicitide，和强生的口服IL-23环肽抑制剂Icotrokinra相继在美国获批上市。前者用于降低成年高胆固醇患者的低密度脂蛋白胆固醇，后者中重度斑块银屑病一线全身治疗。作为高发慢病患者等待已久的口服剂型，Enlicitide和Icotrokinra都以近乎高维打低维的方式，迅速打开市场。据强生Q2 2026 业绩电话会议，自Q2上架销售以来，至7月15日，Icotrokinra已经为约11000名患者开出约18000张处方。

值得注意的是，作为一项前沿的制药技术，口服环肽本身还十分早期，相关管线、技术平台的不确定性仍很大。在传统的投资框架中，这属于不确定性极大的项目。

一方面，Enlicitide和Icotrokinra身后，几乎没有对手，大多数口服环肽管线的临床进展断档明显。国金证券在一份研报中指出，据insight数据，2021年至2026年间，全球口服环肽在研管线从72项增长至93项，并且管线结构发生质变，后期项目占比显著提升，表明环肽技术已跨越概念验证阶段，进入全梯队推进的成熟期。 在93项在研口服环肽管线中，以IL- 23R为靶点和以PCSK9为靶点的管线分别有6项和5项，属于最热门的靶点。

但靶向IL- 23R的口服环肽管线，除了已上市的Icotrokinra和翰森制药授权给Avere的AVR-001外，均处于临床前研究阶段，而靶向PCSK9管线，则除了已上市Enlicitide外，均处于临床前研究阶段。实际上，尽管元思生肽、峰肽药业均布局了大量管线，但大多数尚处于临床前研究阶段，或者早期临床试验阶段。

“这两个靶点都属于胞外靶点，适配大环肽的作用模式，是技术优先落地的优选方向，但新药研发链条长，临床、安全性都存在不确定性，最终研发能否成功，也存在偶然因素。”沈琴博士指出。

具体来说，当前的口服环肽管线，最大的技术难题，仍在于口服生物利用度太低，即药物吃下去后，真正能进入血液发挥作用的比例极低，通常只有1%~5%。为了达到和注射同样的疗效，口服剂量往往要翻几十甚至上百倍。最典型的例子就是司美格鲁肽，注射版每周1mg就够，口服版却要每天14mg，还得严格空腹、餐前半小时、只用半杯水送服，多喝一口水血药浓度都可能波动。

而优化口服生物利用度之所以这么难，是因为几个关键要求互相矛盾。想和靶点结合得好，分子就得大，但肠道只放行小而柔性的分子。想延长半衰期，结构就得"非天然"，但又容易引发免疫反应。想提升吸收，就得用促进剂"开闸放水"，但无差别开门会带来巨大的个体差异。再加上胃酸和消化酶会降解多肽、肠道外排蛋白会把药物泵回去、肝脏还会"过海关"代谢掉一部分。这些物理化学层面的障碍环环相扣，几乎构成了整个赛道共同的天花板。

另一方面，Enlicitide和Icotrokinra的成功本身，很难被复制。以默沙东Enlicitide为例，它走了一条和传统完全不同的技术路线。传统环肽合成靠化学拼接，步骤多、收率低，靠逐步优化提升效率。而默沙东用的是酶法级联合成，把分子切成三段，用7种定制酶像流水线一样自动组装，步骤少、效率高。

也就好比，传统做环肽就像手工缝衣服，一针一线把氨基酸缝起来，每一步都有损耗。但默沙东则是造了一台专用缝纫机，布料放进去，机器自动缝好。而这台缝纫机，很难被模仿，零件是定制的，7种定制酶是从微生物里筛出来、改了几十万次才适配这个分子的专属酶；组装是复杂的，从合成生物学、酶工程，到蛋白质结晶，每个步骤都是从头就在不断配合、磨合。最重要的是，默沙东的技术和工艺，经过了量产验证。

所以，资本的热度与技术的难度之间，横亘着一道尚未填平的鸿沟。 这也正是资金向头部集中的根本原因，只有拥有平台级能力、能持续迭代分子的公司，才可能在这道鸿沟上架起桥梁。

当然，口服环肽面临的困境，毕竟属于新药研发中的共性问题。而这个赛道之所以在资本趋于冷静的大环境下生物，在于其独特的确定性。

一方面，口服环肽的创新点在于制剂，而非靶点，在存量市场上具有一定的确定性。“口服环肽可以专攻成熟的靶点，商业化前景的确定性高。”一位从业者告诉动脉网，已获批的两款口服大环肽药物背后就是这个逻辑。Enlicitide以PCSK9靶点，对应的抗体药物早已上市，年销售额超10亿美元，降脂市场已被验证；Icotrokinra选择的IL-23靶点，抗体药物市场同样成熟，对应的重磅药物年销售额峰值甚至超百亿美元，银屑病、克罗恩病市场已被验证。

这样的开发策略带来了一些共性的可确定未来，疾病机制清楚、患者人群明确、市场教育已经完成、临床终点现成。口服环肽入场即可弯道超车。即使口服版本只切走抗体市场的一小块，也足以支撑可观的商业价值。更何况口服的依从性优势，还能把一部分"怕打针"的患者拉进治疗人群，把蛋糕做大。

另一方面，通过短期做胞外靶点、长期做胞内靶点，口服环肽在增量市场上，也有一定的确定性。 这背后的逻辑在于你，PCSK9、IL-23等胞外靶点机理已被抗体验证、大环肽天然适配、临床路径成熟，确定性高，但竞争者多、商业上限相对明确。而对于转录因子、蛋白-蛋白相互作用界面这类胞内靶点，小分子够不着、抗体进不去，口服环肽是少数有机会触及的模态，一旦突破就是FIC、独占市场，但递送难度最大、失败风险最高。

“短期和中长期按照企业优势分批布局，短期风险低，中长期风险高。不建议初创企业在没有验证基础的情况下直接押注高难度远期靶点，可以先用短期靶点完成平台与临床概念验证，再逐步向中长期高价值靶点延伸。”沈琴博士指出。这样一来，胞外靶点的失败不会拖垮平台，分子可以换、靶点可以调，胞内靶点的失败也不会拖垮公司，基本盘在胞外。

所以，口服环肽的确定性其实比想象中大，这或许是产业资本、投资机构纷纷涌入的深层逻辑。

另一个有意思的点在于你，AI制药是过去几年医药行业最明确的趋势之一，而口服环肽是这一趋势下的典型样本。一个技术门槛极高的领域，恰好撞上了AI最擅长的环节。

对于口服环肽而言，AI的价值，在于多参数优化。多肽药物设计的关键挑战，是在多个参数之间寻找平衡点，即亲和力要够高，半衰期要够长，口服生物利用度要足够，渗透性要能过肠道，同时还要避开酶降解和转运体外排。传统药物化学手段靠大量实验筛选，成本高、周期长。基于深度学习的分子生成模型，可以在广阔的化学空间中快速探索，预测分子的构象、结合界面和渗透性，从而缩小实验验证范围。

这解释了为什么大量资金流向有AI平台能力的公司，Unnatural Products与诺华的合作、元思生肽和峰肽药业的技术平台，核心卖点都指向AI加速多肽发现。AI不是万能药，但确实能在这个高难度的筛选过程中节省时间和成本。

当然，AI的作用边界同样清晰。多肽的数据量远小于小分子药物，小分子有数十年积累、数百万级别的化合物-活性数据库，多肽的公开数据量远低于此，直接限制了模型训练深度和预测准确性。“AI是很好的辅助工具，能够有效减少前期筛选的工作量。不过，目前高质量的多肽实验数据仍然不足，这构成了技术发展的一个短板。我们相信，AI在未来有潜力显著提升多肽药物系统发现的效率，尤其是在亲和力、稳定性以及口服吸收利用度等成药性关键指标方面。我们基金也正在系统性地挖掘和布局这一类创新技术平台。”沈琴博士表示。

AI生成的多肽候选分子，最终成药性验证仍需要大量湿实验来完成。它能加速筛选，但无法绕过生物利用度的物理化学限制；它能预测构象，但无法弥补实验数据的缺失；它能提高效率，但无法替代临床验证的漫长周期。

或许从某种意义上讲，并非医药投资人又开始看不确定性高的项目，而是在新的技术范式下，创新药背身的投资逻辑正在发生深刻变化。