2026年8月17日，阿斯利康宣布终止 eVOLVE-Lung02[1]。这是 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体 volrustomig（MEDI5752）联合化疗、头对头对比帕博利珠单抗联合化疗、一线治疗转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的全球 III 期试验：入组人群为 PD-L1 肿瘤细胞染色（TC）<50%，共 895 例、25 个国家[1,2] 。独立数据监查委员会按计划审查后的结论很直白：在主要分析人群——PD-L1 阴性（TC<1%）——volrustomig 联合化疗已不太可能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点[1]。次要终点所在的 ITT（PD-L1 TC<50%）结果、具体风险比和亚组数据，截至截稿日尚未公布。
公告里还有一句容易被略过的话：联合用药的安全性与各组成药物既往研究中的特征一致，未发现新的安全信号[1]。换句话说，这次终止的直接公开原因是疗效增量在主要人群中看起来不够，而不是出现了新的毒性信号。在信息边界内，更准确的说法是「因无效性提前终止」，而不是已经读出一篇发表的头对头阴性 III 期。
PD-1 加 CTLA-4 的双重阻断，在联合用药层面早已被验证过。CheckMate-227 中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗，PD-L1<1% 人群五年生存率 19% 对 7%[3]；POSEIDON 中，度伐利尤单抗联合限定疗程曲美木单抗再加化疗，对比单纯化疗的 OS 风险比为 0.77，并据此在美国获批[4,5]。这两项阳性试验的对照都是化疗，不是帕博利珠单抗联合化疗。KEYNOTE-189/407 之后，PD-1 加化疗已经是驱动基因阴性 mNSCLC 的一线标准，后来者要跨过的是另一道门槛。
把这两个靶点装进同一个分子的 volrustomig，在同一适应症、同样联合化疗的条件下，没能在 PD-L1 TC<1% 人群对帕博利珠单抗联合化疗做出可预期的 PFS/OS 增量[1]。靶点组合没有变，CheckMate-227 是纳武利尤单抗每两周一次、伊匹木单抗每六周一次并可维持至两年[3]；POSEIDON 诱导期每三周一次、维持期度伐利尤单抗每四周一次，曲美木单抗只给五剂[4]。Volrustomig 则是 750 mg 每三周一次、两臂同步、最长 24 个月[1]。分子形态因此成为最值得追问的变量之一，但不是唯一变量：对照药、入组切点、CTLA-4 的剂量与时程、开放标签设计，都会写入结局。
截至截稿日，全球获批上市的 PD-1/CTLA-4 双抗只有康方生物的卡度尼利单抗；根据医药魔方数据库查询，剔除复方类产品，全球范围内 PD-1/CTLA-4 相关的多特异性抗体管线共有44款之多。齐鲁制药的艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706）以 MabPair 固定组合抗体的形式于 2024 年 9 月在中国获批，产品形态上更接近「两株抗体按比例共制剂」，而不是一条多肽上的双特异[6,7]。Volrustomig 曾是进度上最接近的全球挑战者。路透社引述阿斯利康口径，该分子整体峰值销售预期超过 50 亿美元，其中肺癌适应症约占两成[8]。它瞄准的肺癌一线，仍是免疫肿瘤领域体量最大的单一市场。种子选手在最宽的赛道上止步，才让这次失败超出单个项目，变成对「把两个检查点焊在同一个半衰期里」这条技术路线的一次压力测试。
图源：医药魔方NextPharma全球新药数据库，点此试用
结构—剂量—临床：一条需要收紧的推理链
Volrustomig 是双特异性人源化 IgG1，一价结合 PD-1，一价结合 CTLA-4，骨架采用 DuetMab，并对 Fc 做了降低效应功能的工程改造[9.10]。设计意图在五年前 Cancer Discovery 的论文里写得更细：利用 PD-1 端的高亲和力，让分子优先「坐」在 PD-1 阳性的活化 T 细胞表面，再在这些细胞上完成对 CTLA-4 的阻断，从而把 CTLA-4 的免疫激活尽量限制在肿瘤微环境内。2022 年 ESMO 公布的 Ib/II 期数据里，1500 mg 联合化疗的疗效信号确实亮眼，但样本很小。1500 mg 组（n=20）客观缓解率 50.0%，对照帕博利珠单抗联合化疗（n=21）为 47.6%；中位缓解持续时间 20.5 个月（95% CI 4.1–NE）对 9.9 个月（95% CI 2.8–NE）；中位 PFS 15.1 个月对 8.9 个月[11]。毒性同样醒目：≥3/4 级治疗相关不良事件（TRAE）80.0% 对 61.9%，因不良事件停药 70.0% 对 28.6%，3/4 级丙氨酸转氨酶升高 30%、3/4 级天冬氨酸转氨酶升高 20%[11]。缓解持续时间几乎翻倍，但建立在二十例病人和极宽的置信区间上，不能单独支撑注册决策。首次人体试验的剂量爬坡从 2.25 mg 做到 2500 mg。按方案定义的 21 天剂量限制毒性（DLT）窗口，未达到经典 MTD；但 2000 mg 与 2500 mg 已出现 DLT，2500 mg 因窗口之外的累积毒性被判定不可耐受，免疫治疗初治扩展队列因此选在 2000 mg[10]。低于 1500 mg 的剂量耐受性明显好于 1500 mg 及以上。肾细胞癌早期队列 2000 mg 的客观缓解率在会议数据中被转述为约 37%，例数有限[12]。阿斯利康把后续扩展队列和 III 期剂量定在了 750 mg。750 mg 的早期数据，必须把肺癌和肾癌、把 2022 年小样本和 2024 年更新分开写。ESMO 2022 肺癌 750 mg 联合化疗单臂队列（前 50 例、49 例可评估）ORR 为 40.8%，PD-L1 阴性（n=36）为 44.4%；G3/4 TRAE 50%，因 AE 停药 20%[11,13]。2024 年 WCLC 更新把肺癌 750 mg 队列扩到 140 例：非鳞状、PD-L1 TC<1% 的 ORR 42.3%（n=78），鳞状、PD-L1 TC<1% 的 ORR 50.0%（n=10）；G3/4 TRAE 75.7%（含铂类化疗贡献），治疗相关死亡 7 例[14]。「疗效尚可、毒性可控」只适合描述 2022 年那 50 例；放到 140 例更新里，毒性负担并不轻。III 期仍然选择 750 mg，说明开发团队接受了「用剂量换安全性、再拿安全性换可给药时间」的折中。Volrustomig 是用共价键组装、不可拆分的单价单分子，两条功能臂共享同一条骨架、同一个 Fc、同一套清除途径。为了压制 CTLA-4 臂的毒性把总剂量从 1500 mg 砍到 750 mg 时，CTLA-4 与 PD-1 的名义剂量被同步砍半——分子内部没有机制允许「CTLA-4 少一点、PD-1 不变」。750 mg 下 CTLA-4 阻断被压到了临床增量以下，双抗在 PD-L1 阴性人群里退化成「并没有明显强过帕博利珠单抗」的 PD-1 阻断，再叠加化疗后做不出 OS/PFS。当然了，在 III 期详细数据公布前，这仍是假说。阿斯利康为volrustomig布下了四项 III 期。除终止的eVOLVE-Lung02 外，宫颈癌eVOLVE-Cervical（NCT06079671）、头颈鳞癌eVOLVE-HNSCC（NCT06129864）和间皮瘤eVOLVE-Meso（NCT06097728）按官方声明继续[1]。肺癌这一场的设计尤其讲究：入组限定 PD-L1 TC<50%，双主终点又聚焦 TC<1%——选择免疫治疗获益最不充分、未满足需求最高，但也最难做出增量的患者作为主战场。回过头看，这个人群设定既可以是机遇，也可以是陷阱。拿同类分子做对照：三条路线，三种命运
在医药魔方数据库中对检索条件放宽，先看赛道全貌。选择PD（L）1×CTLA4作为靶点组合，筛选其中的双特异性的活跃管线，共15条；这 15 条里，百利天恒旗下 Systimmune 的 danvilostomig（SI-B003）已在 II 期，科伦博泰的 SKB337 还在 I 期，我们暂时挑选三个具备一定信息披露的分子进行初步分析。图源：医药魔方NextPharma全球新药数据库，点此试用
· 卡度尼利单抗（AK104）：把「微调」做到极致的工程榜样公开专利与结构论文描述它为由「靶向 PD-1 的免疫球蛋白 靶向 CTLA-4 的单链抗体」构成的对称四价分子；重链恒定区按 EU 编号 234/235/237 位点突变，降低与 FcγRIIIa 和 C1q 的亲和力，即效应功能沉默[15,16]。四价设计的意图，是在高抗原密度的肿瘤微环境里靠亲合力换局部滞留。卡度尼利 2022 年 6 月 29 日在中国获批复发或转移性宫颈癌二线及以上适应症，2024 年 9 月拓展至晚期胃或胃食管结合部腺癌一线，是全球首个获批的 PD-1/CTLA-4 双抗[6]。这个设计在临床上确实兑现了缩瘤能力。LungCadX 发表版纳入 PD-L1 阴性一线晚期 NSCLC 50 例（安全集）：卡度尼利联合含铂双药化疗的 ORR 66.0%，疾病控制率 100%，中位 PFS 9.7 个月，12 个月 PFS 率 42.1%[17]。≥3 级 TRAE 52.0%（任意级别 irAE 36.0%），≥3 级免疫相关不良事件 12.0%[17]。正在进行的 AK104-307（NCT05990127）是随机双盲 III 期，头对头替雷利珠单抗联合化疗，聚焦 PD-L1 TPS<1% 人群，计划入组 642 例[18]。图：AK104 专利 CN112300286A
来源：https://patents.google.com/patent/CN112300286A/zh
把时间轴拉长，隐患依然清晰。更早的 Ib/II 期给出了剂量与毒性的对照：联合安罗替尼、无化疗时，15mg/kg组≥3级TRAE 59.2%（n=49），10 mg/kg 组 25.0%（n=20）[19]。四价加 Fc 沉默削掉了外周免疫攻击的一部分锋芒，却没有改变一个事实：它仍然是不可拆分的刚性单分子，剂量上限依旧被 CTLA-4 相关毒性按在低位。替雷利珠单抗的 Fc 段经过工程改造，目的是尽量取消 FcγR 结合、避免巨噬细胞介导的 PD-1 阳性 T 细胞清除，而不是「把阻断效能做足」[20]。拿它当对照，AK104-307 真正要盯的是 OS 曲线后段和停药率。我们的看法是：单臂 II 期的高缓解率不能外推为 III 期一定赢下 PFS，更不能提前对 OS 下判；这个判断留给时间检验。
· Vudalimab（XmAb20717）：用亲和力差换安全性的实验Xencor 的公开表述是：分子同时靶向 PD-1 与 CTLA-4，并优先结合双阳性 T 细胞；专利 WO2017218707A2 支持以亲和力差把 CTLA-4 阻断更多留在被 PD-1 捕获之后的局部[21,22]。这条路在安全性上有逻辑，代价是把疗效押在一个苛刻前提上——肿瘤微环境里要有足够多 PD-1 高表达、且与 CTLA-4 共表达的 T 细胞。前提不成立时，分子可能退化成一支更贵的 PD-1 单抗。它目前处于 II 期，临床读出还早。把机制完整性换成毒性空间，属于防御型创新；是否防御成功，仍取决于读出，而不是设计图。· KN046（erfonrilimab）：跨细胞的代价专利 CN112399973A 描述为由两条多肽链形成的二聚体，每条链带 Fc 亚单位和免疫球蛋白单可变结构域（ISVD），其中至少一个结合 PD-L1、至少一个结合 CTLA-4[23]。它把锚点从 T 细胞上的 PD-1 换成肿瘤细胞和抗原递呈细胞上的 PD-L1，试图用跨细胞桥接把 CTLA-4 阻断拉到肿瘤局部。从结果看，这条路目前没有走通：KN046-303（一线胰腺癌）在 2024 年 5 月 28 日公告 OS 未达预设统计终点[24]；KN046-301（一线鳞状 NSCLC）在 2023 年 5 月 19 日公告因 OS 暂未达到统计学显著性差异而未能揭盲[25]。表：有公开信息的 PD-1/PD-L1×CTLA-4 代表分子
分子 | 原研 | 靶点 | 价态 / 形态 | 阶段 |
Volrustomig
MEDI5752 | AstraZeneca | PD-1×CTLA-4 | 1 1 单价 IgG 样
DuetMab，Fc 效应功能降低 | III 期
肺癌试验已终止 |
卡度尼利
AK104 | 康方生物 | PD-1×CTLA-4 | 对称四价
Fc-null、高亲合力 | 已批准上市 |
QL1706
艾帕洛利/托沃瑞利 | 齐鲁制药 | PD-1 CTLA-4
复方 | MabPair 共表达两株抗体
比例可调，非单分子双抗 | 已批准上市 |
Vudalimab
XmAb20717 | Xencor | PD-1×CTLA-4 | 1 1 异二聚体
优先结合双阳性 T 细胞 | II 期 |
Lorigerlimab
MGD019 | MacroGenics | PD-1×CTLA-4 | DART/diabody | II 期 |
Danvilostomig
SI-B003 | Systimmune | PD-1×CTLA-4 | 四价（公司公开表述） | II 期 |
Erfonrilimab
KN046 | 康宁杰瑞 | PD-L1×CTLA-4 | ISVD-Fc 二聚体
PD-L1 反式桥接 | III 期已有阴性读出 |
SKB337 | 科伦博泰 | PD-L1×CTLA-4 | 公开结构信息有限 | I 期 |
注：QL1706 列入是为了对照「共制剂解耦」，不把它算作经典双抗
联用方案给出的是剂量解耦，并不都是时间解耦
如果说从结构到临床结果的推理还需要一点想象力，那么两项经典联用 III 期的给药设计提供了更硬的证据——但必须把「剂量解耦」和「时间解耦」分开。CheckMate-227 里，纳武利尤单抗 3 mg/kg 每两周一次，伊匹木单抗 1 mg/kg 每六周一次，两药都可维持到疾病进展或最长两年[3]。这是低剂量、低频次的 CTLA-4，不是短疗程。POSEIDON 里，度伐利尤单抗 1500 mg 联合化疗按诱导节奏给药，曲美木单抗 75 mg 在化疗的四个周期内给予，并在第 16 周再给第五剂，之后进入度伐利尤单抗维持；方案允许进展后有限再诱导，因此也不是绝对意义上的「彻底停药」[4]。CheckMate-9LA 则把双免与两程化疗搭配，用最短程的细胞毒性换早期疾病控制，同样拿到了 OS 获益[27]。把三种安排并排放在一起：伊匹木单抗 1 mg/kg 每六周一次、可持续；曲美木单抗 75 mg 以五剂为计划疗程；volrustomig 750 mg 每三周一次两臂同步直至 24 个月。全球开发团队用十年试错换来的共识，更准确的表述是：CTLA-4 需要与 PD-1 解耦——至少解耦剂量和频率，部分方案进一步解耦疗程。想把 CTLA-4 的毒性预算用完、又让 PD-1 长期占位，就不能让两臂同涨同落。所谓「临床解耦」，在联合用药层面已经完成了一半（剂量），只在部分方案里完成了另一半（时间）。刚性单分子双抗默认两半都做不到。对照之下，volrustomig 这类分子做的事情，等于把一个需要长期高占用的靶点（PD-1）和一个治疗指数更窄的靶点（CTLA-4）用肽键锁进同一个半衰期里。风险被预言过；eVOLVE-Lung02 的无效性终止，是这条预言在最高门槛适应症上的一次压力测试，但还不是对整条路线的终审判决。把尺子伸向整条 IO 赛道
· 4-1BB：高毒靶点必须解耦，条件激活是当前主流解4-1BB 是强免疫激动靶点。BMS 第一代激动剂单抗 urelumab 在 ≥1.0 mg/kg 出现显著肝毒性（AST 升高约 27%，3/4 级约 14%–17%），2008 年 12 月因两例肝毒性相关死亡在全球暂停入组，2012 年才以更低剂量重启[28,29]。 这条赛道在医药魔方里能数出 93 条活跃双抗，除上述三家外，此后在研的 PD-(L)1×4-1BB 双抗——如 Genmab/BioNTech 的 acasunlimab（GEN1046）、普米斯 PM1003、百奥泰 BAT7111——普遍采用空间条件性交联：对 PD-(L)1 相对高亲和、对 4-1BB 相对弱亲和，让分子在血液里尽量保持沉默，只有被高表达 PD-(L)1 的肿瘤大量捕获后，才把周围 T 细胞的 4-1BB 拉拢交联。这类分子最终是「加强版 PD-(L)1 单抗」还是真正的双功能药，取决于肿瘤微环境配不配合，III 期之前不宜下结论。· LAG-3 与 TIGIT：温和靶点必须回答「双抗比联用多带来了什么」LAG-3 和 TIGIT 属于安全性相对温和的检查点，不存在 CTLA-4、4-1BB 那种典型的剂量限制性毒性，双抗也就谈不上「毒性解耦」的红利。单抗联用的标杆已经立着：Opdualag（纳武利尤单抗 480 mg relatlimab 160 mg 固定剂量复方）2022 年 3 月获 FDA 批准用于不可切除或转移性黑色素瘤，依据 RELATIVITY-047——联合组中位 PFS 10.1 个月、纳武利尤单抗单药 4.6 个月，HR 0.75，3/4 级药物相关不良事件 18.9% 对 9.7%[30,31]。既然输液袋里混一混就能拿到这样的结果，1:1 刚性双抗就必须回答：两种受体在 T 细胞膜上的距离未必匹配，双特异结合的效率可能并不高于两株游离单抗各自作业，那么双抗到底多带来了什么？TIGIT 单抗这边，罗氏 tiragolumab 联合阿替利珠单抗在 SKYSCRAPER 系列 III 期中的表现反复，始终没有形成一致的 OS 获益。医药魔方里 PD-1/PD-L1 × LAG-3 与 × TIGIT 的管线加起来接近五十条，PD-1×TIGIT 双抗能否在 III 期里显著优于单抗联用，才是真正的大考。· TGF-β 的反面与 VEGF 的正面：几何决定的是天花板，不是命运默克的 M7824（bintrafusp alfa）把 PD-L1 抗体和 TGF-β 受体陷阱装在同一个分子上，一度被视为明星。结局现在很清楚：一线 PD-1 高表达 NSCLC 的 III 期 INTR@PID Lung 037（n=304）里，M7824 组中位 PFS 7.0 个月、对照帕博利珠单抗 11.1 个月，HR 1.23，试验在 2021 年 1 月因无效性提前终止；胆道癌 III 期随后终止，Merck 与 GSK 的全球联盟在 2021 年 9 月画上句号[32,33]。失败的主因是疗效，而非新的毒性信号；但它的毒性确实有特征——1200 mg 每两周一次剂量下，任意级别出血 34.8%、≥3 级 8.6%[34]。TGF-β 维持着全身血管内皮的完整性，一个游离的细胞因子陷阱不管接在哪种抗体上，都无法只吸附肿瘤里的 TGF-β；为了控制系统性毒性去降剂量，PD-L1 的阻断强度又可能不够。同样是跨界组合，康方生物的依沃西单抗（AK112，PD-1×VEGF）给出了正面读出。它的几何结构更宽容：PD-1 在 T 细胞膜上，VEGF 是游离因子，结合后者不需要把两种细胞拉到一起；VEGF 相关毒性（高血压、蛋白尿）与 PD-1 相关毒性（自身免疫性炎症）作用在不同器官系统上，两臂的毒性预算不在同一本账上。HARMONi-2（n=398，中国多中心）中，依沃西 20 mg/kg 单药对比帕博利珠单抗 200 mg 单药一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC，中位 PFS 11.14 对 5.82 个月，HR 0.51（95% CI 0.38–0.69）[35,36]。≥3 级蛋白尿 3.1% 对 0；≥3 级 TRAE 29.4% 对 15.6%，严重 TRAE 20.8% 对 16.1%[35,36]。它是第一个在随机 III 期、以 PFS 为终点、在中国 PD-L1 阳性人群里击败帕博利珠单抗单药的药物。OS 在该分析时不成熟，最终成色仍需等待。总结
回到产业层面。阿斯利康在公告里留了余地：eVOLVE-Lung02 的终止不影响 volrustomig 其他 III 期，宫颈癌、头颈鳞癌和间皮瘤的注册研究按计划推进[1]。这个安排本身也说明了问题——在 PD-1 加化疗已是标准、且已有双免获批的肺癌一线，后来者要跨过的门槛最高；在免疫治疗渗透更浅的瘤种，同样的分子或许仍有空间
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